Kryzys zapoczątkowany w okresie wypraw krzyżowych dla strony bizantyjskiej, aż do upadku Cesarstwa na wschodzie nie został zażegnany. Bizancjum ucierpiało najbardziej w czasie czwartej krucjaty w latach 1202 – 1204. Wówczas krzyżowcy europejscy zamiast do Palestyny udali się pod mury Konstantynopolu.
Po zajęciu i wyniszczeniu Cesarstwa Wschodniego utworzono na jego miejscu Cesarstwo Łacińskie. Pomimo że Bizancjum odrodziło się w roku 1261, to już nigdy nie osiągnęło dawnej świetności i pozycji, jaką posiadało we wcześniejszych okresach.
Stałym niebezpieczeństwem dla Bizancjum byli również Turcy Seldżucy. Jednak ze względu na podziały i walki wewnętrzne, Cesarstwo Wschodnie mogło trwać mimo osłabienia. Sytuacja jednak uległa zmianie, kiedy miejsce Turków seldżuckich zajęli Turcy osmańscy.
Ich wodzem został Osman I, który po okresie podojów sąsiednich emiratów, w drugiej ćwierćwieczu XIV wieku zwrócił się w kierunku Bizancjum. Wówczas w posiadaniu Osmana znalazły się kolejno Brussa, Nikodemia oraz Nicea.
Zdobywanie kolejnych posiadłości bizantyjskich było łatwe dla Turków, ponieważ ostatnie stulecia upłynęły Cesarstwu Wschodniemu na postępującym upadku. Już w XIII wieku Bizancjum utraciło sporą część swoich ziem w Europie. Wykorzystując osłabienie Cesarstwa na Wschodzie, Turcy przekroczyli Dardanele i w roku 1360 zdobyli Adrianopol.
W wyniku bitwy na Kosowym Polu w roku 1389, Turcy osmańscy podbili Królestwo Serbii. Próby krucjaty podjęte przez zachodnie rycerstwo pod wodzą króla Węgier – Zygmunta Luksemburczyka, zakończyła się wielką klęską pod Nikopolis w roku 1396. Klęska ta zwiększyła zagrożenie Węgier oraz spowodowała jednocześnie nacisk turecki na kraje bałkańskie.
Wobec zagrożenia ze strony Turków dla Cesarstwa Wschodniego oraz państw bałkańskich, faktem stało się, iż bez pomocy Europy zachodniej obszary te zostaną skazane na pewną zagładę. Powróciły wówczas idee wypraw krzyżowych przeciwko Turkom.
Jednocześnie w celu ratowania Bizancjum cesarze – pomimo licznych sprzeciwów, zgodzili się ostatecznie na uznanie zwierzchnictwa papiestwa nad Kościołem Wschodnim. Na tę okoliczność zawarto unię w roku 1439, podczas soboru we Florencji, między podzielonymi od dawna Kościołami Zachodnim oraz Wschodnim.
W roku 1444 siły węgierskie, którym udało się do tej pory stawiać skuteczny opór przed naporem tureckim, poległy pod Warną. W bitwie Węgrzy sprzymierzeni byli z polakami. Na polu bitwy poległ sam król – Władysław Warneńczyk.
Po tych wydarzeniach przesądzone były losy Cesarstwa Bizantyjskiego, którego dobra ograniczały się zaledwie do Konstantynopola z nieznacznym okręgiem kilku wysepek na Morzu Egejskim i miasta Saloniki z odcinkiem wybrzeża. 29 maja w roku 1453 po długim oblężeniu, pod wodzą Mehmeda II armia turecka zdobyła Konstantynopol. Zajęcie miasta, które od tej pory miało być stolicą imperium osmańskiego oraz śmierć ostatniego cesarza – Konstantyna XI Dragazesa, oznaczały w praktyce koniec Cesarstwa Wschodniego.
W efekcie Turcy osmańscy w kolejnych latach zajęli pozostałe posiadłości bizantyjskie oraz kraje bałkańskie – Serbię Bośnię, Hercegowinę oraz Albanie. W stałym niebezpieczeństwie pozostawały od tej pory Polska, Austria oraz państewka włoskie.
Upadek Konstantynopolu, a wraz z nim całego Cesarstwa na Wschodzie, uważany jest za przełomowy moment w dziejach Europy. Wtedy bowiem miała zakończyć się epoka średniowiecza, a rozpocząć się nowa – Odrodzenie.