Od roku 1520 nowym sułtanem tureckim był Sulejman II – nazywany też Soliman Wspaniały. Władca ten został kontynuatorem polityki wielkich podbojów swoich poprzedników. Już rok po wstąpieniu na tron zaatakował południowe twierdze węgierskie.
W efekcie ich zdobycia siły sułtana miały otwartą drogę do centralnej części państwa. W tej sytuacji sejm węgierski uchwalił wysokie podatki na armię najemną, która miała stawić opór zagrożeniu tureckiemu. Siły te jednak nigdy nie zostały powołane pod broń, ponieważ Turcy zatrzymali swój pochód, kierując się na Rodos przeciwko joannitom.
Jednak już w roku 1526 inwazja turecka na Węgrzech ruszyła z niespotykaną do tej pory siłą. W lecie tego samego roku padła ostatnia wielka twierdza nad Dunajem – Petervarad. W skutek takiego obrotu sytuacji – droga na stolice stała przed siłami sułtana otworem.
Dopiero król na czele niewielkich sił – około 4 tysięcy żołnierzy, wyruszył z Budy 5 sierpnia tego samego roku. W drodze na spotkanie sił sułtana zebrał dodatkowo wojska najemne. Jego armia miała wówczas liczyć około 25 tysięcy żołnierzy.
Do starcia z przeważającymi siłami nieprzyjaciela doszło na polach pod Mohaczem 29 sierpnia. Całkowicie nieprzygotowana armia węgierska, po zaledwie kliku godzinach przestała istnieć. Większa część wojska poległa na polu bitwy – w tym również baronowie, biskupi, szlachta i ostatecznie również sam król, który utopił się nieszczęśliwie w potoku w trakcie próby ucieczki.
Już 8 września stolica należała do Sułtana. Jednak niedługo po tym opuścił Węgry, zachowując tylko twierdze południowo – wschodnie, udając się do Azji Mniejszej. Ciężka jeszcze przed najazdem tureckim sytuacja wewnętrzna spotęgowana dodatkowo całkowitą klęską militarną zadecydowała o losach państwa – utrata niepodległości przez naród węgierski.
Wielka klęska pod Mohaczem nie nauczyła niczego warstwy rządzącej na Węgrzech. Nie usunięto przyczyn katastrofy, a cała wina w wyniku walk stronnictw, które rozgorzało zaraz po odejściu Turków, spadła na króla obcego pochodzenia. W związku z tym dokonano szybkiej koronacji nowego monarchy – Jana Zapolyę. Z drugiej strony opozycja habsburska nie uznając nowo wybranego króla, powołując się na ustalenia układu z roku 1515 wybrała własnego króla – Ferdynanda Habsburga.
W rezultacie na Węgrzech wybuchła wojna domowa. Siły habsburskie w połowie roku 1527 wkroczyły na obszary węgierskie, po czym rozbił siły króla „narodowego”. Pokonany król Jan został ostatecznie zmuszony do zwrócenia się o pomoc do strony tureckiej – w praktyce oznaczało to koniec niepodległości węgierskiej.
W roku 1529 Sulejman powrócił ponownie na Węgry. W efekcie Zapolya odzyskał koronę, stając się oddanym sługą sułtana. W tym czasie Ferdynanda opuściła większość stronników. Sytuacja uległa zmianie po załamaniu się inwazji wiedeńskiej. Habsburgowi udało się ponownie zdobyć stolice. Wytworzyła się wówczas równowaga na obszarze Węgier miedzy Turkami a Habsburgami, przy czym żadna ze stron nie była w stanie opanować całego kraju.
W roku 1538 dwaj „królowie” węgierscy zawiązali układ w Waradynie. Obydwaj uznali się za monarchów legalnych, dzieląc przy tym między siebie państwo – Ferdynand objął Węgry zachodnie oraz Chorwacje i część dzisiejszej Słowacji, natomiast Zapolyi przypadły Siedmiogród i północno – wschodnia część Węgier.
Po śmierci Zapolyi nowym władcą obwołano jego syna – Jana Zygmunta, w którego imieniu regencje miała sprawować matka Izabela Jagiellonka. Ferdynand po raz kolejny nie uznał nowych zmian – ponowne rozpoczęcie działań wojennych. W momencie, kiedy do konfliktu włączył się sułtan, Węgry uległy ostatecznemu podziałowi.
Środkowa część Węgier wraz ze stolicą została przyłączona do Turcji. Miała ona stanowić zapłatę dla Sułtana za jego interwencje. Sulejman ponadto wydzielił Janowi Zygmuntowi Siedmiogród. Natomiast Ferdynand utrzymał się na zachodniej części kraju. Tak wiec państwo węgierskie podzielono na trzy części – turecką, oraz królestwa zachodnie i wschodnie.