Nowe zreformowane przez Marcina Lutra wyznanie wiary przyjęła część dostojników krzyżackich wraz z wielkim mistrzem Albrechtem Hohenzollernem. Ten ostatni w tej sytuacji zaproponował królowi polskiemu – Zygmuntowi I Staremu, sekularyzacje ziem zakonu oraz przekształcenie ich w dziedziczne księstwo – lenno Polski. W roku 1525 zawarto traktat między stroną polską a Prusami. Został on przypieczętowany uroczystym hołdem złożonym na rynku krakowskim przez wielkiego mistrza królowi Polski.
Po likwidacji państwa zakonnego w Prusach, wcześniejsze wsparcie Krzyżaków utracił związany z nim Zakon Kawalerów Mieczowych w Inflantach. Również na ich terenach narastał konflikt interesów pomiędzy szlachtą i mieszczaństwem – głównie niemieckiego pochodzenia, a władzą zakonną.
Także na tych obszarach upowszechnił się wówczas luteranizm. Polityczna słabość zakonu Kawalerów Mieczowych spowodowała, iż jego atrakcyjne pod względem gospodarczym terytorium między Dźwiną i Zatoką Fińską – stało się przedmiotem rywalizacji wszystkich krajów położonych nad Bałtykiem.
Tak więc walka o Inflanty w II połowie XVI w. była walką o opanowanie wybrzeży Bałtyku – dominium maris Baltici, dogodnego dostępu do tego morza oraz swobodnego handlu. Inflanty ówcześnie stanowiły niewielki kraj nad Dźwiną i Zatoką Fińską. W XIII w. osiedlili się na tych obszarach wcześniej wspomniani Kawalerowie Mieczowi, którzy w szybkim tempie ujarzmili bałtyckich Łotyszów.
Od połowy XVI w. obszar Inflant znalazł się w obszarze zainteresowań Moskwy. Ówczesny car moskiewski – Iwan IV Groźny, dążył do zapewnienia Rosji dostępu do Bałtyku. Obszar ten był dla niego ważny pod względem gospodarczym oraz politycznym. W roku 1553 została zawarta umowa między carem a mistrzem inflanckim – ten ostatni zobowiązał się wówczas do neutralności oraz niewiązania się z Litwą.
Sytuacja ta doprowadziła do interwencji króla polskiego – Zygmunta II Augusta. Udało mu się wówczas doprowadzić do zawarcia w roku 1557 tzw. traktatu pozwolskiego – układ polsko – inflancki przeciwko Moskwie.
W celu umożliwienia eksportu towarów rosyjskich w kierunku zachodnim, Iwan IV Groźny w roku 1558 uderzył na Inflanty i zdobył Narwę. Natomiast dwa lata po tych wydarzeniach Dania zajęła Ozylię, a kolejno w roku 1561 Szwecja przejęła południowo część Zatoki Ryskiej.
Polska w tej sytuacji na Sejmie na przełomie roku 1558 – 1559, zdecydowała się wystąpić zbrojnie na obszarze Inflant. Już w roku 1561 wielki mistrz Zakonu Inflanckiego – Gotard Kettler, zgodził się na sekularyzacje zakonu i utworzenie księstwa lennego Kurtlandii oraz Semigalii. Pozostałe obszary Zakonu miały zostać włączone do państwa polsko litewskiego. Fakt ten stał się bezpośrednią przyczyną wybuchu wojny północnej w latach 1563 – 1570.