Po okresie panowania Ludwika XI władzę we Francji objął jego syn Karol VIII. Władzę objął w wieku zaledwie 13 lat i zmarł dość szybko bo już w wieku 28 lat. Jednak pomimo krótkiego panowania dysponując sporą armią, którą odziedziczył po ojcu – zapoczątkował wojny włoskie. Młodemu władcy chodziło przede wszystkim o Neapol, rządzony poprzednio przez królów z linii andegaweńskiej, którzy w swoim posiadaniu mieli wówczas również francuską prowincje Anjou. Kres jednak takiej sytuacji położył ojciec Karola, który włączył ją do posiadłości koronnych w roku 1480. Niemniej jednak stąd właśnie zrodziły się pretensje władcy do Neapolu.
Obszar Włoch po raz kolejny w dziejach miał stać się miejscem obcego najazdu. Sama sytuacja wewnętrzna w silnie podzielonym państwie nie przedstawiała się zbyt dobrze. Ówczesny obszar Italii rozbity i wypełniony konfliktami interesów, miał stać się stosunkowo łatwym celem. Dodatkowo dochodzili do tego nowo wybierani papieże, których ciężko byłoby nazwać godnymi zajmowanego urzędu.
W roku 1494 siły Karola VIII rozpoczęły marsz przez Florencję oraz Rzymu w stronę Neapolu. W praktyce nikt nie stawiał oporu wojskom francuskim, a we Florencji nawet król został uznany za siłę zbawczą, bynajmniej według dominikańskiego dyktatora Florencji – Girolamo Savonarolę. Ten ostatni namawiał ludzi do pokuty za grzechy, oczyszczenia itp. – w zamian za ciężkie grzechy jakich dopuścili się Włosi. Dominikanin prosił władcę francuskiego o oszczędzenie miasta, co z resztą Karol uczynił. Po jego odejściu Savonarola zaczął organizować nowy ustrój – republikańska teokracja.
W tym samym roku w maju Karol koronował się na króla Neapolu. Dodatkowo kupił również w Rzymie prawa do korony nieistniejącego cesarstwa bizantyjskiego. Jednak sukcesy króla Francji miały niebawem się zakończyć. Zawiązano bowiem Ligę Wenecką pod przewodnictwem papieża Aleksandra VI. Przyłączyli się do niej również Ferdynand hiszpański oraz Maksymilian austriacki. Pomimo, iż Karol VIII dysponował jedną z najnowocześniejszych armii w Europie, to liczebnie ustępowała siłą ligi. Ostatecznie pozostawiając cześć wojsk w Neapolu, wycofał się do Francji.
Karol VIII zmarł bezdzietnie w roku 1498. Po jego śmierci władzę objął Ludwik XII. Nowy król po kądzieli był potomkiem mediolańskiego rodu – Viscontich. Fakt ten był w tamtych czasach wystarczającym pretekstem do wysunięcia pretensji do Mediolanu. W roku 1499 bez większych trudności siły francuskie zajęły księstwo mediolańskie. Następnie Ludwik sprzymierzył się z królem Hiszpanii Ferdynandem. Ich celem stał się na nowo Neapol, który znowu znalazł się w posiadaniu dynastii aragońskiej.
Docelowo władcy mieli zamiar podzielić między siebie większość Italii. Pomimo, iż zdobycie Neapolu po raz kolejny okazało się łatwe, to już podział między zwycięstwami przerodził się ostatecznie w wojnę francusko – hiszpańską. Trwała ona w latach 1502 – 1504 i zakończyła się klęską strony francuskiej. Na mocy traktatu zawartego w roku 1504 w Lyonie – Neapol został przyłączony do Hiszpanii. Sytuacja miała pozostać niezmieniona aż do roku 1713.
Zdarzenia te nie wpłynęły na ciężką i tak już sytuacje Italii. Doszło bowiem znowu do porozumienia między władcami Francji oraz Hiszpanii, do których dołączył również ówczesny papież – Juliusz II. Nowym celem najeźdźców miała się stać tym razem Wenecja. W roku 1508 utworzono w Cambrai formalny sojusz zwany Ligą. Przystąpił do niej także Maksymilian Habsburg, któremu biskup Rzymu obiecał koronę cesarską. Do pierwszego starcia, w którym brali udział Francuzi doszło pod Agnadello – siły weneckie zostały wówczas rozbite.
Inaczej sytuacja przedstawiała się dla oddziałów cesarskich pod Padwą. Wówczas to bowiem Wenecjanie w zamian za dwa miasta, przeciągnęli papieża na swoją stronę. Ostatecznie udało im się również obronić Padwę. Papieża w jego nowym obozie poparł również Ferdynand. Ostatecznie doszło do zawiązania nowej Ligi – Świętej Ligi w roku 1511, przeciwko Francji. W jej skład weszła Hiszpania, Wenecja oraz papież. Pomimo wygranej dla strony francuskiej bitwie pod Rawenną, Francja utraciła Mediolan.
Ludwik XII zmarł w roku 1515. Po nim władzę objął Franciszek I, który również podjął starania zajęcia na nowo Mediolanu. W połowie września tego samego roku doszło do bitwy pod Marigano – zwycięskiej dla Francuzów. Tym razem po stronie tych ostatnich opowiedziała się również Wenecja. Kilka dni po triumfie, Maksymilian Sforza oddał królowi francuskiemu Mediolan.
Po tych wydarzeniach Franciszek podpisał z papieżem konkordat. Na jego mocy ograniczono samodzielność Kościoła we Francji, a sam władca miał od tej pory możliwość mianowania biskupów oraz zwierzchników zakonnych.