W roku 1308 – po okresie dobrych stosunków polsko – krzyżackich, rozpoczął się długotrwały konflikt między dwoma stronami. Ze względu na zagrożenie ze strony Marchii Brandenburskiej, Władysław Łokietek zwrócił się o pomoc do Zakonu Krzyżaków. W ówczesnym czasie Margrabiowie brandenburscy najechali tereny Pomorza, a następnie rozpoczęli oblężenie Gdańska.
W zamian za opłatę pieniężną, Krzyżacy zobowiązali się do usunięcia zagrożenia ze strony Brandenburczyków – usunięcia ich z Pomorza Gdańskiego. Przedstawiciele zakonu wywiązali się ze swojego zadania. Jednak zaraz po uporaniu się z Brandenburczykami sami najechali Gdańsk. Miasto to wówczas było handlowym rywalem wobec miast krzyżackich. Po rzezi ludności Gdańska, Krzyżacy zajęli całe Pomorze Wschodnie.
W latach 1320 – 1321 sąd w Inowrocławiu, na skutek przychylności papieża dla strony Polskiej, ustalił – Krzyżacy mają zwrócić Pomorze i zapłacić odszkodowanie. Pomimo jednak wyroku słabość militarna zjednoczonego państwa oraz przeciwdziałanie krzyżaków, nie pozwoliły na odzyskanie utraconych ziem.
Do kolejnego zatargu między dwoma stronami doszło po zajęciu przez Krzyżaków ziemi dobrzyńskiej oraz po zapoczątkowanych przez nich najazdach na ziemie łęczycką. W efekcie tych wydarzeń wybuchła wojna polsko – krzyżacka, mająca miejsce w latach 1329 – 1332. Podczas tego konfliktu Krzyżacy sprzymierzyli się z królem czeskim – Janem Luksemburczykiem. Ten ostatni zgłaszał bowiem wówczas pretensje do tronu polskiego.
W roku 1331 dochodzi do bitwy pod Płowcami, podczas której Władysławowi Łokietkowi udaje się pokonać część armii zakonu. Pomimo sukcesu władcy polskiego, nie zażegnano najazdu krzyżackiego na tereny ziemi sieradzko – łęczyckiej oraz Wielkopolski.
W roku 1332 dochodzi do zajęcia oraz przyłączenia do państwa krzyżackiego – Kujaw. Ze względu na ówczesną słabość swojej armii, Władysław Łokietek zgodził się na zawarcie rozejmu z Krzyżakami. Całość sporu polsko – krzyżackiego miał rozstrzygnąć sąd. Rozjemcami mieli zostać król Węgier oraz król Czech.
Następca Władysława Łokietka, jego syn – Kazimierz Wielki, po swojej koronacji na króla polskiego w roku 1333, musiał w pierwszej kolejności uregulować sprawy z Janem Luksemburskim oraz Zakonem Krzyżackim. Z pierwszym z nich Kazimierzowi udało się zawrzeć kompromis. Pozostawała natomiast sprawa utraconego Pomorza Gdańskiego.
W roku 1339 dochodzi do procesu w Warszawie. Legaci papiescy w wyroku sądu, przyznali stronie polskiej utracone na rzecz Zakonu terytoria. Jednak na skutek działań krzyżaków oraz zapłacenia przez nich zaległego świętopietrza – wyrok został zawieszony.
Nowy król Polski – zbyt słaby na prowadzenie działań wojennych, zdecydował się na zawarcie z nimi kolejnego pokoju. W roku 1343 zawarto tzw. wieczysty pokój w Kaliszu. Na jego podstawie Zakon zwrócił Polsce Kujawy oraz ziemie dobrzyńską, utrzymując jednak Pomorze oraz ziemie chełmińską.
Konflikt polsko – krzyżacki doprowadził do zbliżenia się Polski z Litwą. W pierwszej kolejności żoną Kazimierza Wielkiego zostaje córka Giedymina – Aldona. W kolejnych latach, po rządach Ludwika Węgierskiego, na tronie polskim zasiadła jego córka Jadwiga. Władcy polscy zdecydowali się wydać ją wówczas za księcia litewskiego – Władysława Jagiełłę. Zawarto wówczas unię miedzy dwoma krajami, której jednym z założeń była walka ze wspólnym wrogiem – Krzyżakami.
Dochodzi do tzw. Wielkiej Wojny, trwającej w latach 1409 – 1411. Pierwszą ze stron byli Polacy i Litwini posiłkowani przez Rusinów i Tatarów, natomiast drugą ze stron stanowili Krzyżacy wspierani przez ochotników z zachodnich państw europejskich. Punktem kulminacyjnym była bitwa pod Grunwaldem – 15 lipca 1410 r., podczas której doszło do niespotykanej do tej pory klęski militarnej armii krzyżackiej.
Po okresie Wielkiej Wojny państwo krzyżackie objął głęboki kryzys społeczny oraz gospodarczy. Poddani, nie mogąc otrzymać praw stanowych od Zakonu, zawiązali Związek Pruski i zwrócili się o pomoc do strony polskiej. Ówczesny król Polski – Kazimierz Jagiellończyk, w tej sytuacji ogłosił wcielenie Prus do Polski.
W latach 1454 – 1466 dochodzi do kolejnego konfliktu między Polską a Zakonem – Wojna Trzynastoletnia. Zakończyła się ona II Pokojem Toruńskim. Polska odzyskała wówczas Pomorze Gdańskie i ziemie chełmińską oraz przejęła Warmię. Resztę ziem zakonnych objęło lenno wobec strony polskiej, państwo krzyżackie ze stolicą w Królewcu.
Do ostatecznej wojny wygranej dla Polski, dochodzi w latach 1519 -1521. Została spowodowana głównie przez ówczesną sytuacje międzynarodową. Mistrz zakonu – Albrecht Hohenzollern, pomimo wojny polsko – rosyjskiej, nie przybył z pomocą swojemu zwierzchnikowi królowi polskiemu. Był to pierwszy argument do rozpętania kolejnej wojny polsko – krzyżackiej. Ostatecznie zakończono go na skutek zagrożenia Europy przed najazdem tureckim.
Po tych wydarzeniach wielki mistrz zakonu przeszedł na luteranizm i dokonał tym samym zeświecczenia – sekularyzacji państwa. Następnie, zdajać sobie sprawę z ciężkiego położenia, zdecydował się na złożenie hołdu lennego królowi Zygmuntowi Staremu w roku 1525 – hołd pruski. W praktyce miało to uczynić z Prus wieczystego lennika Polski.