Lata 250 – 284 n.e. przyniosły liczne klęski Rzymu walczącego z wrogami zewnętrznymi. Dostosowanie instytucji politycznych kraju do nowej sytuacji, w tym głównie olbrzymich potrzeb armii było dziełem Cesarza Dioklecjana. Za jego rządów zostały usunięte ostatnie pozostałości systemu republikańskiego. W roku 293 n.e. Dioklecjan, w celu skuteczniejszego systemu kontrolującego olbrzymie tereny imperium, wprowadził system współrządów – tetrarchię.
Podzielił kraj na cztery części - Italię i Afrykę oddał we władanie Maksymilianowi, Bałkany wraz z doliną Dunaju przekazał Galeriuszowi, Brytanię, Galię oraz Hiszpanię nadał Konstancjuszowi Chlorusowi. Sobie zaś, jako czwartemu z władców, pozostawił wschodnie wybrzeże Morza Śródziemnego. Czterech władców (dwóch Cesarzy oraz dwóch Augustów) rezydowało od tej pory nie w samym Rzymie, ale blisko głównych armii. Rezydencje władców znajdujących się w Trewirze, Mediolanie, Tessalonikach oraz Nikomedii – stały się w praktyce stolicami podległych im terytoriów. Rzym, który znajdował się daleko od zagrożonych granic Cesarstwa, przestał być centrum władzy.
Pod koniec swojego panowania Dioklecjan wszczął ostatnie i zarazem największe prześladowanie chrześcijan przypadające na lata 303 – 311 n.e. W wojnie o władzę jego następcą został Konstantyn (lata panowania 306 – 311 n.e.), który w czasie tych walk, w roku 312 n.e. nawrócił się na chrześcijaństwo.
Postępy chrystianizacji były odtąd błyskawiczne. W latach 391 – 392 n.e., gdy nawrócony cesarz Teodozjusz zakazał kultu pogańskiego w jakiejkolwiek formie, chrześcijanie stanowili już przytłaczającą większość ludności imperium rzymskiego. Tuż przed podziałem Cesarstwa i upadkiem jego zachodniej części – świat rzymski stał się światem chrześcijańskim.
Drugim, rewolucyjnym postanowieniem cesarza Konstantyna, było ustanowienie drugiej stolicy Cesarstwa w greckim mieście Byzantion nad Bosforem. Miasto otrzymało nazwę Konstantynopol – miasto Konstantyna, oraz rangę Nowego Rzymu z własnym senatem oraz całą resztą przywilejów.
Od połowy IV wieku regułą stały się jednoczesne rządy dwóch cesarzy – jednego w Europie i Afryce (poza Egiptem), a drugiego w okolicach Konstantynopola – Syria, Egipt oraz reszta Azji Mniejszej. Rozgraniczenie to pokrywało się z podziałem językowym – zachód mówił po łacinie a na Wschodzie dominowała greka. W ten właśnie sposób Teodozjusz w roku 395, podzielił cesarstwo między swoich dwóch synów.
Zachodnią część oddał we władanie pierworodnemu synowi Flawiuszowi Honoriuszowi, który przeniósł stolice z Rzymu do Rawenny. Wschodnia część została oddana pod władanie młodszemu synowi Arkadiuszowi. Obydwaj bracia nie radzili sobie zupełnie z zarządzanym przez siebie terenem – Flawiusz zrezygnował z obrony Brytanii, a Rzym został skutecznie najechany a następnie złupiony przez barbarzyńców. W tej kwestii jego młodszy brat nie radził sobie lepiej z najazdami Hunów i Wizygotów. Za jego panowania wschodnia część cesarstwa utraciła wpływy w Afryce.
Upadek Cesarstwa na zachodzie w roku 476 n.e. sprawił, że podział okazał się trwały. Różnice między greckim Wschodem a łacińskim Zachodem rosły odtąd nieprzerwanie, prowadząc po kilku wiekach do rozłamu cywilizacji chrześcijańskiej, spadkobierczyni cywilizacji grecko – rzymskiej, na dwa obce sobie światy.