Tytuł powieści Żeromskiego ma znaczenie historyczne i odnosi się zarówno do dosłownego, jak i metaforycznego znaczenia bezdomności.
Człowiekiem bezdomnym jest główny bohater powieści. Doktor Judym nie ma i właściwie nigdy nie miał własnego miejsca na ziemi. Jako małe dziecko został przygarnięty przez ciotkę, ale jej mieszkanie nie było dla niego domem. Traktowany jak sługa, nie czuł się tam dobrze ani bezpiecznie. Od tamtej pory wielokrotnie zmieniał miejsce zamieszkania, studiował za granicą, wrócił do Warszawy, objął posadę w Cisach, a później w Zagłębiu. Wszędzie wynajmował mieszkania, wszędzie był tylko gościem.
Bezdomność Judyma to jednak przede wszystkim poczucie osamotnienia i wyalienowania. Bohater czuje się bowiem obcym w każdym środowisko. Wywodzący się z rodziny robotniczej, nie ma szlacheckiego rodowodu, nie należy więc do wyższych warstw społecznych. Ludzie, z którymi przestaje, traktują go z wyższością. Już podczas pierwszego spotkania w Paryżu pani Niewadzka dopytuje o jego rodowód i zawiedziona słyszy, że doktor pochodzi z „bardzo byle jakich Judymów”. Jednocześnie Tomasz Judym nie należy już do klasy robotniczej. Wykształcenie uczyniło zeń innego człowieka. W swojej dawnej dzielnicy czuje się obco, nie potrafi porozumieć się ze swoim bratem, który musi zarabiać na życie ciężką i niebezpieczną pracą. Jego krewni żyją w ciężkich warunkach, każdego dnia walcząc o przetrwanie.
Podobny los jest udziałem panny Podborskiej. Joasia także nie ma domu. Nie ma też rodziny i choć wywodzi się ze szlachty, funkcja guwernantki stawia ją na niższym szczeblu hierarchii społecznej. Uzależniona od pracodawców, marzy o własnym domu i rodzinie, miejscu, gdzie czułaby się bezpieczna i kochana.
Bezdomność dotyka też Wiktora Judyma i jego rodzinę. Zmuszeni poszukiwać zarobku zagranicą, z bólem opuszczają swoje mizerne mieszkanie w Warszawie. Dla nich, biednych robotników nie mających oszczędności i nie znających języka, wyjazd za granicę, gdzie nie nikogo nie znają, to wielkie ryzyko. Ledwo Wiktor znalazł pracę i mieszkanie, sprowadził do siebie żonę, niefortunna zabawa dzieci budzi gniew właściciela i zmusza ich do ponownej przeprowadzki. Nie wiadomo, gdzie tym razem rzuci ich los. Wiktor myśli nawet o Ameryce.
Powyższe przykłady odnoszą się do osamotnienia społecznego. Na kartach powieści nie brakuje też przykładów tej dosłownej bezdomności, jaka stała się udziałem biedoty. Widzimy rzesze ludzi pozbawionych dachu nad głową lub żyjących w uwłaczających warunkach, najbiedniejsze dzielnice miasta zamieszkałe są przez robotników stłoczonych w ciasnych i ciemnych izbach.
Bezdomność w znaczeniu metaforycznym, rozumiana jako wyrzeczenie się szczęścia rodzinnego, jest w przekonaniu Judyma warunkiem całkowitego oddania się idei.
(…) Bezdomnym musi być każdy człowiek owładnięty jakąś altruistyczną ideą. Dlaczego? Bo największym wrogiem altruizmu i poświęcenia jest wrodzona człowiekowi potrzeba szczęścia osobistego, własnego gniazda, <<domu>>, którego umiłowanie działa z konieczności paraliżująco na rozwój uczuć antyegoistycznych” – pisał Ignacy Matuszewski. Tak właśnie swoją misję pojmuje Judym, pragnąc odpracować zaciągnięty u świata dług, decyduje się na dramatyczny krok – zerwanie z Joasią. Była ona jego szansą na pokonanie duchowej bezdomności. Bohater świadomie rezygnuje z osobistego szczęścia, obawiając się, że oderwałoby go ono od realizowania heroicznych planów.
Bezdomność można też odnieść do braku ojczyzny. Akcja powieści toczy się w porozbiorowej Polsce, w tym sensie bezdomni są wszyscy Polacy. Na takie odczytanie znaczenia tytułu wskazuje m.in. przytoczenie przez Korzeckiego fragmentu wiersza Słowackiego: „(...) Żem prawie nie znał rodzinnego domu,/ Żem był jak pielgrzym, co się w drodze trudzi/ Przy blaskach gromu”.
Wreszcie tytuł książki można również interpretować w kontekście egzystencjalnym. Bezdomność to bowiem stan ducha, wewnętrzna niezgoda na rzeczywistość. Przykładem człowieka skłóconego ze rzeczywistością jest Korzecki. Bohater nie potrafi pogodzić się ze złem panującym na świecie. Każdego dnia, obcując z okrucieństwem i cierpieniem, traci wiarę w sens życia. Poczucie osamotnienia, niezrozumienie i zniechęcenie popychają go do samobójstwa.
Dom to magiczne miejsce, do którego pragnie się wracać, to miejsce bezpieczne i przyjazne, które dzieli się z kochanymi ludźmi. Bezdomność to – przeciwnie – stan niepewności, samotności, odrzucenia. Poczucie, że nie ma się własnego miejsca na świecie ani solidnych podstaw, na których można by oprzeć swoje życie.