Panujący w Polsce oraz na Litwie od końca XIV w. przedstawiciele dynastii Jagiellonów, brali czynny udział we wszystkich ważniejszych sprawach regionu. Walczyli o trony Czech i Węgier oraz o tron cesarski, uczestniczyli w rywalizacji o panowanie w regionie Bałtyku oraz w działaniach antytureckich.
Unia personalna z Litwą wciągnęła również stronę polską w konflikty z Moskwą, których konsekwencje dotyczyły całej Europy Środkowo – Wschodniej. Doszło również do zawiązania niebezpiecznego dla państwa polsko – litewskiego przymierza – zawiązanego między Moskwą a dynastią austriackich Habsburgów.
Za panowania Zygmunta I Starego oraz jego syna i następcy Zygmunta II Augusta, na pierwszy plan wysunęła się kwestia rozpadu oraz likwidacji państwa krzyżackiego w Prusach i Inflantach. Wielki mistrz zakonu – Albrecht Hohenzollern, zaproponował Zygmuntowi Staremu sekularyzacje ziem zakonu i przekształcenie ich w dziedziczne księstwo – lenno Polski. Zawarty w roku 1525 traktat polsko – pruski przypieczętowany został uroczystym hołdem złożonym przez Albrechta królowi polskiemu w Krakowie.
W efekcie likwidacji państwa zakonnego w Prusach, wsparcie utracił związany z nim zakon Kawalerów Mieczowych w Inflantach. Obszar ten atrakcyjny przede wszystkim pod względem gospodarczym, stał się przedmiotem rywalizacji wszystkich państw położonych nad Bałtykiem.
Jednak największym problemem, nie tylko dla ostatnich Jagiellonów na tronie polskim, stanowił fakt braku męskich potomków. Kwestia ta występowała już w okresie panowania Władysława Jagiełły, który dopiero z ostatnią – czwartą żoną, doczekał się synów Władysława III oraz Kazimierza Jagiellończyka.
Pierwszy z nich żył jednak zaledwie 20 lat – zginął pod Warną w roku 1444. Natomiast Kazimierz Jagiellończyk doczekał się 6 synów, z czego ostatnim panującym był Zygmunt I zwany również Starym.
Zygmunta Stary panował w latach 1506 – 1548. Z drugiego małżeństwa z włoszką – Bona Sforza, urodził się władcy polskiemu następca tronu Zygmunt II August. Jego syn był pierwszy królem polskim koronowanym jeszcze za życia wcześniejszego monarchy.
Zygmunt II August panował w latach 1548 – 1572. Za jego panowania – w celu zachowania związku Polski z Litwą, 1 lipca w roku 1569 zawiązano Unię Lubelską. Był ostatnim Jagiellonem na tronie polskim – pomimo trzech małżeństw zmarł bezpotomnie.
Po jego śmierci w Polsce dokonano pierwszej wolnej elekcji – nowym królem został pochodzący z Francji Henryk Walezy. Jego rządy nie trwały jednak długo – już w następnym roku po koronacji uciekł z powrotem do rodzinnego kraju.
W tej sytuacji nowym królem obwołano Annę Jagiellonkę. Na jej męża wybrano natomiast księcia Siedmiogrodu – Stefana Batorego, który panował w latach 1576 – 1586. W rok po jego śmierci, Anna Jagiellonka doprowadziła do wyboru na nowego króla Polski Zygmunta III Wazę.