Akcja rozpoczyna się 16. kwietnia, kiedy miejscowy lekarz, Bernard Rieux, znajduje martwego szczura w swojej kamienicy. Szybko pojawiają się następne. Lekarz dostrzega padlinę w czasie obchodu po mieście, jednak niczego nie podejrzewa. Co więcej, bagatelizuje sprawę w rozmowie z miejscowymi notablami. Do miasta wybiera się jego matka, która ma pomóc mu w pracach domowych w czasie, gdy jego żona będzie przybywać na leczeniu. Pojawia się Raymond Rambert – dziennikarz, który chce dowiedzieć się od Bernarda o warunkach życia Arabów w Oranie. Wówczas lekarz opowiada o zdychających szczurach i poleca uwadze dziennikarza ten temat.
18. kwietnia do miasta przyjeżdża matka lekarza. W tym czasie mieszkańcy zaczynają niepokoić się niecodzienną umieralnością szczurów. Miasto przestaje radzić sobie z plagą – ich liczba (jak ogłoszono w radiu) 25. kwietnia wyniosła aż 6231, a 28. kwietnia – 8000. Mieszkańcy zaczynają odczuwać zagrożenie. Nagle szczury przestają się pojawiać, a ludzie zaczynają chorować.
Gorączka, bóle, obrzęki w pachwinach i na szyi – takie symptomy u Michaela, dozorcy w swoim domu, zauważa Bernard. Lekarz zostaje wezwany do ubogiego urzędnika Granda, gdzie zastaje niedoszłego samobójcę Cottarda. Bernard zgłasza sprawę na policję. Tymczasem Michael czuje się coraz gorzej, pojawiają się u niego ciemne wrzody, wymioty. Mimo chwilowej remisji, umiera w karetce 30. kwietnia. Narrator powołuje się tutaj na relację Tarrou, który przybył do miasta niedawno i zamieszkiwał w hotelu. To człowiek rozrywkowy, przyjaciel hiszpańskich tancerzy – pisze, że w mieście zaczyna panować strach. Jest obserwatorem miasta, opisuje ludzi i sytuacje bardzo dokładnie i drobiazgowo.
Rieux – zaniepokojony śmiercią dozorcy – kontaktuje się ze swoim znajomym z syndykatu lekarzy, Richardem. Prosi go o kwarantannę, która jednak musi poczekać na decyzję władzy. Również pogoda nie sprzyja miastu – po gwałtownych opadach deszczu pojawia się przerażający upał. Bernard składa zeznania w sprawie próby samobójczej. Grand zeznaje, że Cottard pożycza od niego czerwoną kredę, którą pisze na drzwiach mieszkania: „Wejdźcie. Powiesiłem się!”.
Choroba zaczyna atakować kolejne osoby, na co prasa reaguje milczeniem. Lekarze odkrywają, że objawy pasują do dżumy, która – jak sądzili – przestała już zagrażać ludziom. Opinia publiczna ma nadzieję, że to pomyłka. Ludzie nie wierzą w zarazę – uważają, że są od niej wolni. Grand pojawia się u Rieux z Cottardem, by poinformować, że zmarło już 11 osób. Cottard prosi lekarza o spotkanie. Rieux zaczyna szukać informacji o dżumie, dowiaduje się, że umierają na nią silni ludzie – twierdzi więc, że jego znajomy Grand zostanie oszczędzony; jest człowiekiem słabym i nieśmiałym. W mieście powołana zostaje komisja sanitarna, w której skład wchodzą: Rieux, Richard i Castell. Zebrani nie dopuszczają do siebie myśli, że to jednak dżuma. Bernard ostrzega, że bagatelizowanie sprawy może zakończyć się pomorem. Komisja podejmuje uchwalę, że choroba będzie traktowana jak dżuma.
Pojawiają się afisze i informacje dla mieszkańców o zaopatrzeniu w wodę, konieczności dbania o higienę, izolacji zarażonych. Grand w rozmowie z Rieux informuje go o przemianie, jaka nastąpiła u Cottarda – stał się otwarty i miły. Gdy lekarz rozmawia z niedoszłym samobójcą, ten twierdzi, że epidemia nie nawiedzi Oranu. Sytuacja jednak się pogarsza, lekarz zaczyna tracić siły, a pacjenci stają się nieufni. Szpital jest pełen, chorzy leżą również w szkole. Gdy doliczono się 30 zgonów, miasto zamknięto. Serum, które próbowano sprowadzić z Paryża, nie dociera. Zamknięcie bram miasta