Akcja rozpoczyna się 16. kwietnia, kiedy miejscowy lekarz, Bernard Rieux, znajduje martwego szczura w swojej kamienicy. Szybko pojawiają się następne. Lekarz dostrzega padlinę w czasie obchodu po mieście, jednak niczego nie podejrzewa. Co więcej, bagatelizuje sprawę w rozmowie z miejscowymi notablami. Do miasta wybiera się jego matka, która ma pomóc mu w pracach domowych w czasie, gdy jego żona będzie przybywać na leczeniu. Pojawia się Raymond Rambert – dziennikarz, który chce dowiedzieć się od Bernarda o warunkach życia Arabów w Oranie. Wówczas lekarz opowiada o zdychających szczurach i poleca uwadze dziennikarza ten temat.
18. kwietnia do miasta przyjeżdża matka lekarza. W tym czasie mieszkańcy zaczynają niepokoić się niecodzienną umieralnością szczurów. Miasto przestaje radzić sobie z plagą – ich liczba (jak ogłoszono w radiu) 25. kwietnia wyniosła aż 6231, a 28. kwietnia – 8000. Mieszkańcy zaczynają odczuwać zagrożenie. Nagle szczury przestają się pojawiać, a ludzie zaczynają chorować.
Gorączka, bóle, obrzęki w pachwinach i na szyi – takie symptomy u Michaela, dozorcy w swoim domu, zauważa Bernard. Lekarz zostaje wezwany do ubogiego urzędnika Granda, gdzie zastaje niedoszłego samobójcę Cottarda. Bernard zgłasza sprawę na policję. Tymczasem Michael czuje się coraz gorzej, pojawiają się u niego ciemne wrzody, wymioty. Mimo chwilowej remisji, umiera w karetce 30. kwietnia. Narrator powołuje się tutaj na relację Tarrou, który przybył do miasta niedawno i zamieszkiwał w hotelu. To człowiek rozrywkowy, przyjaciel hiszpańskich tancerzy – pisze, że w mieście zaczyna panować strach. Jest obserwatorem miasta, opisuje ludzi i sytuacje bardzo dokładnie i drobiazgowo.
Rieux – zaniepokojony śmiercią dozorcy – kontaktuje się ze swoim znajomym z syndykatu lekarzy, Richardem. Prosi go o kwarantannę, która jednak musi poczekać na decyzję władzy. Również pogoda nie sprzyja miastu – po gwałtownych opadach deszczu pojawia się przerażający upał. Bernard składa zeznania w sprawie próby samobójczej. Grand zeznaje, że Cottard pożycza od niego czerwoną kredę, którą pisze na drzwiach mieszkania: „Wejdźcie. Powiesiłem się!”.
Choroba zaczyna atakować kolejne osoby, na co prasa reaguje milczeniem. Lekarze odkrywają, że objawy pasują do dżumy, która – jak sądzili – przestała już zagrażać ludziom. Opinia publiczna ma nadzieję, że to pomyłka. Ludzie nie wierzą w zarazę – uważają, że są od niej wolni. Grand pojawia się u Rieux z Cottardem, by poinformować, że zmarło już 11 osób. Cottard prosi lekarza o spotkanie. Rieux zaczyna szukać informacji o dżumie, dowiaduje się, że umierają na nią silni ludzie – twierdzi więc, że jego znajomy Grand zostanie oszczędzony; jest człowiekiem słabym i nieśmiałym. W mieście powołana zostaje komisja sanitarna, w której skład wchodzą: Rieux, Richard i Castell. Zebrani nie dopuszczają do siebie myśli, że to jednak dżuma. Bernard ostrzega, że bagatelizowanie sprawy może zakończyć się pomorem. Komisja podejmuje uchwalę, że choroba będzie traktowana jak dżuma.
Pojawiają się afisze i informacje dla mieszkańców o zaopatrzeniu w wodę, konieczności dbania o higienę, izolacji zarażonych. Grand w rozmowie z Rieux informuje go o przemianie, jaka nastąpiła u Cottarda – stał się otwarty i miły. Gdy lekarz rozmawia z niedoszłym samobójcą, ten twierdzi, że epidemia nie nawiedzi Oranu. Sytuacja jednak się pogarsza, lekarz zaczyna tracić siły, a pacjenci stają się nieufni. Szpital jest pełen, chorzy leżą również w szkole. Gdy doliczono się 30 zgonów, miasto zamknięto. Serum, które próbowano sprowadzić z Paryża, nie dociera. Zamknięcie bram miasta powoduje zmiany w zachowaniu obywateli. Nie działa poczta, są oni odcięci od świata. Mogą tylko poinformować jednorazowo bliskich o sytuacji. Ta rozłąka sprawia, że zaczynają odczuwać rozpaczliwą tęsknotę.
Żona doktora Castela postanawia jednak wrócić do zadżumionego miasta, by być z mężem. Mieszkańcy czują, że teraz dżuma to już nie konkretne przypadki, ale sprawa całego społeczeństwa Oranu. Są zrozpaczeni i zdezorientowani. Najgorzej czują się tacy jak Rambert, którzy zjawili się tu na chwilę i zostali zamknięci na czas trwania epidemii. Zamknięcie sprawiło również, że miasto zaczęło odczuwać brak podstawowych środków do życia. Upada turystyka, ludzie nie pracują i odreagowują stres, prowadząc bujne życie towarzyskie.
Tymczasem dżuma zabija 500 osób tygodniowo. Nawiązują się przyjaźnie – Grand opowiada lekarzowi o swoim życiu, o żonie, która odeszła. Rambert rozpaczliwie chce opuścić zamknięte miasto. Prosi o pomoc Rieux, próbuje wszystkiego. Prosi lekarza o zaświadczenie, że jest zdrowy. Ten jednak się nie zgadza. Bernard pracuje ponad siły, patrzy na chorych i umierających, aż pewnego dnia obojętnieje na wszystko, co go otacza.
W ciągu miesiąca epidemia nabiera na sile. Kościół organizuje spotkania modlitewne – ludzie przybywają tłumnie i słuchają słów ojca Paneloux. Jest to człowiek o wielkiej charyzmie i sile, który w swoim kazaniu napomina grzeszników z Oranu, że dżuma to kara za ich winy. Nawołuje o nawrócenie się.
Rieux dowiaduje się o twórczości pisarskiej Granda. Natomiast Rambert cierpi i szuka sposobu na wyrwanie się z Oranu. Nadchodzą upały, a z nimi wzrost ilości zgonów – 700 tygodniowo. Ludzie próbują uciec, nie znoszą dobrze zamknięcia. Paranoja osiąga takie rozmiary że zaczynają wybijać psy i koty, które mogą okazać się nosicielami dżumy. Narrator opisuje to, przywołując znów Tarrou i jego zapiski.
Rieux odwiedza starego astmatyka, kramarza, który z dnia na dzień rzucił swoje zajęcie i od tego czasu wyłącznie leży. Pojawia się nowa gazeta – „Kurier epidemii” – opisująca aktualną sytuację. Ludzie zaczynają oddawać się rozpuście. Wykluwa się nowa odmiana choroby, bardzo groźna – dżuma płucna. Tarrou rozmawia z Rieux o sytuacji w mieście, proponuje pomoc i organizację ochotniczych oddziałów sanitarnych. Komentują kazanie ojca Paneloux. Okazuje się, że Rieux jest niewierzący. Następnego dnia pojawiają się ochotnicy do opieki nad chorymi. Doktor Castel postanawia stworzyć surowicę samodzielnie z wirusa, który rozprzestrzenia się po mieście. Grand koordynuje od strony administracyjnej prace oddziałów sanitarnych. Rambert postanawia uciec z miasta – Cottard informuje go o przemycie ludzi poza bramy.
Rambert spotyka kolejnych pośredników, dowiaduje się coraz więcej o szajce. Mówi o tym Rieux, który nie potępia go za decyzję. Dżuma zdaje się opuszczać miasto, liczba chorych maleje, jednak praca personelu medycznego jest wciąż ciężka. Do pomocy przy chorych zgłasza się ojciec Paneloux. Rambert wciąż próbuje uciec – nie udaje mu się. Pewnego dnia jeden z pacjentów zdrowieje – Cottard twierdzi, że nie była to dżuma, nie chce jednak wstąpić do oddziałów sanitarnych. Nie chce wstąpić również Ramebert. Przekonuje go Tarrou mówiąc, że Rieux też znajduje się z dala od żony.
Gdy w połowie sierpnia dżuma stanowi jedyny przedmiot zainteresowania mieszkańców Oranu, zaczyna się bunt i osamotnienie. W mieście nie pada deszcz, intensywnie wieje – ludzie przestali wychodzić z domów, bo zaraza rozprzestrzeniła się na całe miasto. Dzielnice, w których było najwięcej zachorowań. zostały dodatkowo odizolowane. Nastąpił proces podziału na „lepszych i gorszych”. Aura panująca w mieście sprzyjała pożarom wzniecanym przez tych, którzy po powrocie z kwarantanny obawiali się, że ich domy są „brudne”. Nie ufali skuteczności dezynfekcji i nie słuchali apeli władz. Jedynie kara więzienia sprawiła, że zaprzestano tego procederu, w więzieniu bowiem ludzie umierali najszybciej. Podobnie sprawa miała się z żołnierzami i zakonnikami – ich jednak rozdzielono, co znacznie zmniejszyło ryzyko. Jak zwykle w takich sytuacjach bywa, rozpoczęły się akcje szabrownicze. Ludzie zaczęli szaleć. przypuszczać szturmy na bramy. Władze podjęły decyzję o wprowadzeniu stanu wyjątkowego.
Narrator opisuje tragiczne pogrzeby – ludzie chowani są bez udziału bliskich w przechodnich trumnach, zbiorowych mogiłach, zwłoki zasypuje się wapnem. Pogrzebami zajmowali się bezrobotni – z powodu epidemii – mieszkańcy. Stało się to codziennością, pracą wykonywaną bez emocji. Gdy zaczęło brakować miejsc na cmentarzu, doszło do tego, że zwłoki grzebano nocą w głębokich rowach zbiorowych mogił. Zwłoki transportowano tramwajami. Na tym etapie ludzie przestali odczuwać tęsknotę, zanikały ludzkie uczucia, emocje jakby okrzepły. Ich miejsce zajęła dżuma.
We wrześniu Rieux dowiaduje się o ciężkim stanie żony. Przetrwać szok pomaga mu Tarrou, który wprowadza się do niego. Bernard jest już zobojętniały na epidemię, zmęczony, pracuje jak maszyna. Pacjenci nie są tacy jak dawniej – pojawienie się lekarza w domu zwiastuje śmierć. Ewenementem na skalę miasta okazuje się Cottard, który dobrze czuje się w tych warunkach. Zaprzyjaźnia się z Tarrou, który zaczyna rozważać optymizm Cottarda. Gdy panuje stan wyjątkowy, policja nie ma czasu zajmować się jego sprawą; czuje się on wreszcie członkiem społeczności miejskiej.
Przyjaciele udają się do opery na „Orfeusza i Eurydykę”. Podczas przedstawienia jeden z aktorów zasłabł – ludzie wychodzą z przekonaniem, że nawet tutaj dżuma zbiera swoje żniwo. Rambert kontaktując się z przemytnikami zwrócił na siebie uwagę sędziego. Dziennikarz postanawia pozostać w mieście. Tymczasem Castel kończy pracę nad serum, które testuje na synu sędziego – chłopiec umiera w straszliwych męczarniach. Przebieg wypadków obserwuje ojciec Paneloux, który na tej podstawie pisze kazanie: „Czy kapłan może radzić się lekarza”. Wygłasza je przed mniejszą już rzeszą wiernych. Kazanie to jest inne: dżuma to nie kara – mówi ksiądz - to wyzwanie, walka z cierpieniem. Mieszkańcy zaczęli inaczej odnosić się do religii, wolą nosić talizmany i odczyniać uroki. Niedługo potem Paneloux przeprowadza się i zapada na dżumę. Nie pozwala jednak wezwać do siebie lekarza i umiera.
W mieście pomór zaczyna maleć – ludzie czują się lepiej, gdy wiedzą o serum. W tym czasie umiera doktor Richard. Klasyczną odmianę choroby zastępuje straszniejsza jeszcze dżuma płucna. Powstaje czarny rynek najpotrzebniejszych rzeczy: biedota wymiera śmiercią głodową, bogatym topnieją majątki z powodu wygórowanych cen. Nadejście zimy nie zmieniło sytuacji w mieście. Omyłkowo na miejsca kwarantanny trafił sędzia Othon. Mimo iż został wypuszczony, powrócił, aby pomagać.
Boże Narodzenie przynosi falę przygnębienia. W czasie wspólnych świąt Rieux, Tarrou i Granda ten ostatni okazuje się być chory na dżumę płucną. Lekarz opiekuje się nim w domu. Poproszony przez chorego, pali jego książkę. Podane serum sprawia, że wraca do zdrowia. W mieście zaczynają pojawiać się na nowo zdrowe szczury. Epidemia zaczyna się cofać, a mieszkańcy, przyzwyczajeni do stanu wyjątkowego, zaczynają planować nowe życie. Dżuma zabiera również sędziego Othona. Życie zaczyna powoli się stabilizować, ceny spadają, ludzie zaczynają się uśmiechać. W mieście pojawiają się zwierzęta. Wszyscy poza Cottardem cieszą się z tego. Cottard odwiedza lekarza – widać, że smutnieje i obawia się więzienia. Znika natychmiast po otwarciu bram miasta. Ucieka przed policją. Tarrou niespodziewanie zapada na dżumę i umiera, zaprzyjaźniony z nim Riuex bardzo cierpi.
Wszystko wracało do normy, ludzie odżyli. Do Oranu przyjeżdża ukochana Ramberta. Dowiadujemy się, że to Riuex jest narratorem „Dżumy”– przedstawił obraz tak, jak go widział; cały czas był w centrum wydarzeń. Gdy narrator spaceruje po wolnym od epidemii mieście, dowiaduje się, że z okna domu Granda ktoś strzela do ludzi. To Cottard. Nie wytrzymał zmian, został schwytany. Grand zwierza się Rieux, że napisał do byłej żony.
Powieść kończy się przemyśleniami Bernarda na temat ludzi i tego, że spisał swoje myśli, aby nie zaginęła pamięć o ludziach dzielnych i wspaniałych, którzy nie potrafili walczyć z niewidzialnym wrogiem.