W małżeństwie Darii Aleksandrowej Obłońskiej (Dolly) i Stiepana Arkadiewicza Obłońskiego (Stiwy) następuje kryzys. Żona odkrywa zdrady męża i postanawia się z nim rozstać. By pomóc w zażegnaniu konfliktu pomiędzy małżonkami, do Moskwy przybywa siostra Stiepana – Anna Karenina. Mężczyzna odbiera ją z dworca w towarzystwie Aleksieja Wrońskiego, który przyjechał tam po matkę (kobiety podróżowały wspólnie i zawiązała się między nimi nić sympatii). Anna bardzo szybko przypadła do gustu towarzyszowi brata (słynącemu z rozkochiwania w sobie kobiet), a i on zrobił na niej niemałe wrażenie. W tym czasie na stacji ma miejsce wypadek – mężczyzna zostaje potrącony przez pociąg, co tytułowa bohaterka odbiera jako zły omen.
U Obłońskich Anna czuła się bardzo dobrze, a ich dzieci darzyły ją wielkim uczuciem. Kobiecie udaje się przekonać Dolly, by ta wybaczyła Stiepanowi zdradę. Tam też siostra Stiwy poznaje Kitty (Jekaterinę – młodszą siostrę żony brata), która darzy ją wielkim szacunkiem i zaprasza na bal. W jego trakcie Aleksiej Wroński poświęca wiele czasu ubranej w czarną suknię Annie. Dotychczas był on adoratorem Jekateriny i rywalizował o jej względy z Lewinem (kobieta była bardziej przychylna pierwszemu z mężczyzn), lecz tym razem jego uwagę przykuwała właśnie tytułowa bohaterka. Kitty szybko domyśliła się, że Aleksiej jest zauroczony siostrą Stiepana i zaczęła odczuwać wyrzuty sumienia z powodu odrzucenia oświadczyn Lewina (mężczyzna ten z powodu rozczarowania odmową opuścił Moskwę i udał się na wieś).
Wkrótce Anna Karenina wraca do domu. Podczas postoju wychodzi z pociagu zaczerpnąć świeżego powietrza i ponownie spotyka Wrońskiego, który opuścił Moskwę właśnie ze względu na kobietę. Na stacji docelowej w Petersburgu na siostrę Stiepana czeka jej mąż. Mężczyzna jednak rozczarowywał ją swoim wyglądem (wielkie uszy) oraz sposobem, w jaki się do niej odnosił. Aleksiej, poznawszy uprzednio Aleksieja Aleksandrowicza Karenina, postanawia złożyć im wizytę i przyjść na obiad. Anna coraz bardziej dostrzega braki swego partnera, lecz stara się wmówić sobie, że jest on dobrym i właściwym dla niej człowiekiem.
Wroński wyraźnie zafascynowany nowopoznaną kobietą zaczyna snuć plany mające umożliwić mu zbliżenie się do niej. Postanawia pojawiać się w tych samych kręgach, by zacieśnić więzi. Były to trzy specyficzne towarzystwa: urzędowe (związane z funkcją jej męża), zgromadzone wokół hrabiny Lidii (jej Karenin zawdzięczał karierę) oraz ludzie związani z Betsy (księżniczką Twerską). To właśnie ta ostatnia zbliżyła do siebie Wrońskiego i Annę, którzy podczas spotkań często odchodzili na bok, prowadząc rozmowy w cztery oczy. Towarzystwo było tym oburzone, lecz mąż tytułowej bohaterki nie dostrzegał problemu lub być może – ze względu na swoją nieczułość – nie chciał go dostrzec. W końcu relacja Anny i Wrońskiego zaczęła stawać się coraz bardziej zażyła, a kobieta, chociaż czuła, że źle robi, nie mogła oprzeć się mężczyźnie.
Lewin nadal pozostawał na wsi, gdzie zajmował się gospodarstwem. Tam właśnie dowiedział się o wyjeździe Szczerbackich do Niemiec i chorobie ukochanej przez niego kobiety – Kitty (pogorszenie się jej stanu zdrowia spowodowane było przez wyjazd Wrońskiego).
Matka Aleksieja Wrońskiego nakazała synowi, by zerwał romans z Anną Kareniną, gdyż stawał się tematem coraz intensywniejszych plotek, jednak mężczyzna nie wyraził na to zgody, więc matka przestała wysyłać mu pieniądze. Wówczas Wroński zgłosił się do oficerskiego wyścigu konnego i nabył klacz. Przed samymi zawodami chciał jeszcze spotkać się z ukochaną, postanowił ją więc odwiedzić. Wtedy to dowiedział się o ciąży Anny i nie myśląc wiele, zaproponował jej, by odeszła od męża i związała się z nim.
Na wyścigu pojawili się Anna, Betsy i Karenin. Wroński przez długi czas prowadził, lecz popełnił błąd i jego koń upadł, łamiąc kręgosłup. Karenin doskonale widział reakcję żony i utwierdził się w przekonaniu, że ma romans z Wrońskim. W czasie drogi powrotnej Anna, która źle się poczuła widząc upadek ukochanego, sama wyznała mężowi prawdę. Wtedy Karnien powiedział jej, by zachowywała chociaż pozory, dopóki nie zdecyduje się, co zrobić. Mężczyzna stał się bardzo oziębły dla żony oraz ich syna, Sierioży.
Szczerbaccy (rodzina Kitty) przebywali w Niemczech, gdzie Jekaterina miała dochodzić do siebie. Tam młoda kobieta spotkała Warieńkę, z którą bardzo się zaprzyjaźniła. Jej nowa towarzyszka zajmowała się panią Stahl – kobietą jeżdżącą na wózku. Kitty była pod niezwykłym wrażeniem ofiarności Warieńki, toteż sama postanowiła zmienić swoje nastawienie i pomagać potrzebującym. Niedługo potem dowiedziała się od ojca, że pani Stahl porusza się na wózku, gdyż ma brzydką figurę, której się wstydzi, ale nie zmieniło to jej stosunku do opiekunki. Do Rosji Jekaterina powróciła zupełnie zdrowa.
Konstanty Lewin nadal pozostawał na wsi – pragnął efektywnie zarządzać majątkiem i zająć się reformą rolną. Często pracował z chłopami i był rozczarowany ich oporem wobec nowinek technicznych, które mogłyby ułatwić ich pracę. W tym czasie Obłoński udał się w podróż do Petersburga, a Dolly zawitała na wisi. Wkrótce miała odwiedzić ją Kitty.
Aleksiej Aleksandrowicz Karenin wciąż nie mógł podjąć decyzji odnośnie swojej przyszłości z Anną. W końcu postanowił jej wybaczyć, jeśli zerwie kontakty z kochankiem. Karenina nie miała jednak zamiaru tego zrobić, gdyż nie chciała od męża wymuszonej litości. Tymczasem sytuacja finansowa Wrońskiego była coraz gorsza – stracił pieniądze od matki, a mając nadzieje na lepsze postrzeganie jego osoby przez ludzi (także przez Annę), zrzekł się awansu (mężczyzna był rotmistrzem kawalerii carskiej).
W tym czasie Konstanty Lewin postanowił wyjechać z Rosji, gdyż chciał lepiej przyjrzeć się życiu chłopów w innych państwach. Zamierzał wprowadzić radykalne zmiany w swoim gospodarstwie – podzielić ziemie między chłopów i zapewnić im odpowiedni poziom edukacji, co jego zdaniem miało doprowadzić do poprawy sytuacji na wsi. Jeszcze przed wyjazdem przyjechał do niego brat – Mikołaj – który chciał pieniędzy należnych mu za sprzedaż gospodarstwa. Mężczyzna wyglądał na bardzo schorowanego; obaj rozmówcy przeczuwali, iż rychło umrze.
Anna Karenina wciąż utrzymywała kontakty z Wrońskim, a jej mąż, znalazłszy uprzednio listy kochanka, wniósł do sądu sprawę o rozwód. Relacje siostry Stiepana z ukochanym ulegają pogorszeniu – demonstruje wielką zazdrość (Aleksiej przez tydzień zajmował się zagranicznym przybyszem), a Wroński dostrzega jej pogarszający się wygląd (kobieta nieco przytyła).
Wkrótce Karenin udaje się do Moskwy, gdzie spotyka Obłońskich. Zapraszają go na obiad, lecz mężczyzna odmawia oświadczając, że jest w trakcie sprawy rozwodowej z siostrą Stiepana. Jednakże ze względu na usilne namowy postanawia ich odwiedzić. Długa rozmowa nie przynosi efektu, a Aleksiej Aleksandrowicz jest pewien swojej decyzji. Pojawiają się także Kitty i Lewin, którzy zupełnie sobą zajęci.
Następnego dnia odbywają się zaręczyny Jekateriny i Konstantego, a cała rodzina Szczerbackich jest szczęśliwa. Przyszły mąż postanowił jeszcze wyznać, że jest człowiekiem niewierzącym, co nie robi na Kitty wrażenia. Lewin daje jej do przeczytania swój pamiętnik, kobieta płacze w trakcie lektury, jednak nie zmienia to jej nastawienia do mężczyzny.
Karenin otrzymuje list od żony, w którym kobieta prosi go o szybki przyjazd i przebaczenie, gdyż umiera. W końcu mężczyzna pojawia się w domu, gdzie okazuje się, iż jego żona jest w gorączce popołogowej. Chociaż był przy niej Wroński, wciąż wołała męża i błagała o przebaczenie. Upokorzony całą sytuacją kochanek postanowił opuścić ją i wrócić do siebie. Następnie Wroński decyduje się popełnić samobójstwo, lecz wystrzelona kula ominęła serce i tylko go raniła.
Nowonarodzone dziecko (dziewczynka o imieniu Anna) nie rosło w zdrowiu. Karenin podejrzewał, że to wina matki, której po prostu brakuje pokarmu. Czas spędzony wspólnie z małżonką ostatecznie uświadomił mężczyźnie, że żona nie darzy go prawdziwym uczuciem. Po rozmowie z Obłońskim postanawia dać Annie rozwód. Kiedy wszystko zdaje się być wyjaśnione, Anna wyjeżdża z Wrońskim do Italii.
Tuż przed ślubem z Kitty Lewina ogarniają ogromne wątpliwości. Nie lękał się utraty wolności, lecz zastanawiał się, czy kobieta nie wychodzi za niego tylko po to, by poślubić kogokolwiek. Rozterki te szybko rozwiewa sama Kitty. Następnego dnia Lewin spóźnił się na ceremonię ślubną z winy służby (wywiozła ona jego rzeczy na wieś, wśród nich był strój przeznaczony na ślub), co zdenerwowało Kitty (zaczęła myśleć, że Konstanty uciekł). Mężczyzna ostatecznie pojawił się i małżeństwo mogło zostać zawarte.
W tym czasie tytułowa bohaterka i Wroński przebywali we Włoszech, gdzie mężczyzna postanowił oddać się młodzieńczej pasji – malarstwu. Jednakże po spotkaniu z malarzem Michałowem, który wykonał wspaniały portret Anny Kareniny, uświadomił sobie, że brakuje mu talentu i porzucił to zajęcie. Z kolei jego partnerka zaczęła coraz mocniej tęsknić za synem. Oboje podjęli decyzję o powrocie do Petersburga.
W małżeństwie Kitty i Lewina nie układało się najlepiej. Konstanty zaniedbywał dla niej gospodarstwo i irytował się tym, że nie miała ona poważniejszych zainteresowań poza kolejnymi przyjęciami. Wkrótce dotarła do nich wiadomość o znacznym pogorszeniu się stanu Mikołaja. Lewin chciał sam wyruszyć do brata, lecz Jekaterina uparła się i pojechała z mężem. Konający mężczyzna leżał w brudnym pokoju hotelowym. Jego szwagierka posprzątała i pielęgnowała chorego; nakłoniła go nawet do przyjęcia ostatniego namaszczenia. Wkrótce i jej stan się pogorszył – okazało się, że jest w ciąży.
Wsparciem dla Karenina w trudnych chwilach okazała się hrabina Lidia Iwanowna, która skrycie darzyła go uczuciem. Pomagała mu w zajmowaniu się domem, roztoczyła również opiekę nad Sierożą – wmówiła chłopcu, że jego matka nie żyje. Kolejne listy Anny zawierające prośby o umożliwienie jej spotkania z synem były albo ignorowane, albo spotykały się z odmową. W końcu tytułowa bohaterka potajemnie weszła do domu i miała okazję porozmawiać z Sierożą. Podczas opuszczania posiadłości spotkała się jeszcze z Kareninem, który tylko kiwnął głową.
Anna Karenina zaczęła spotykać się z coraz silniejszym odrzuceniem ze strony wyższych sfer. Szczególnie odczuła to pewnego razu w teatrze, dokąd udała się samotnie (chociaż Wroński także tam był). Siedząca obok niej dama wyraziła oburzenie faktem, iż musi zajmować miejsce obok upadłej kobiety i opuściła budynek.
Gdy zbliżał się termin porodu Kitty, do majątku Lewina zjechała się cała jej rodzina. Wszyscy chcieli doglądać kobiety, a jej matce nie podobał się pomysł rodzenia na wsi i pragnęła przenieść ją do miasta. Wizytę składają jeszcze Stiepan oraz jego przyjaciel Wasieńka, którzy przybyli na polowanie. Konstanty jest początkowo zazdrosny, gdyż nabiera przekonania, że jego małżonka flirtuje z towarzyszem Obłońskiego. W końcu postanawia zabrać mężczyzn na rzeczone polowanie. Pierwszego dnia nic z tego nie wyszło, a jego towarzysze nocą zapragnęli zabawić się z chłopskimi dziewkami, na co Konstanty nie przystał. Kolejnego dnia tylko on mógł wyruszyć na łowy, gdyż obaj mężczyźni wrócili bardzo późno i nadal spali. Następnie Lewin zgodził się z księżną co do konieczności przewiezienia Kitty do Moskwy. Nadal irytowały go umizgi Wasieńki, więc wyprosił go ze swojego domu. Czyn ten obraził księżną i Stiepana.
Dolly postanawia odwiedzić Annę, by zwierzyć się jej z nieszczęścia. Coraz bardziej cierpi w związku z Obłońskim, który rzadko zwraca na nią uwagę. Podczas spotkania uświadamia sobie, jak bardzo zazdrości tytułowej bohaterce jej życia. Wroński nakłania Annę, by wzięła rozwód (mężczyzna chciał, żeby córka nosiła jego nazwisko, a nie Karenina). Ta wyznaje Darii, że nie może rozwieść się z mężem, gdyż kocha i Wrońskiego, i Sierożę.
Nadszedł czas wyborów. Lewin opuścił Moskwę i udał się do swojego majątku, by oddać głos. Wroński także zmuszony był wyjechać, niedługo potem otrzymał list od Anny, w którym informowała o chorobie córki (w rzeczywistości dziecko było zdrowe). Zazdrość kobiety stawała się coraz bardziej obsesyjna – uświadomiła sobie ona, iż zatrzymać ukochanego będzie mogła tylko wtedy, gdy weźmie rozwód. Postanowiła więc napisać do Karenina.
Lewin i Kitty żyli w Moskwie już od trzech miesięcy. W tym czasie mężczyzna poświęcał się pisaniu książek i raczej unikał wielkomiejskich rozrywek. W końcu spotkał się z Wrońskim (oraz innymi wpływowymi postaciami), a w rozmowie z nim dowiedział się o wspaniałości tytułowej bohaterki, której jeszcze nie znał. Aleksiej zaprosił go do swojego majątku, a Lewin był pod wielkim wrażeniem jego ukochanej. Nie omieszkał wspomnieć o tym Kitty, która wpadła w rozpacz. W końcu nadszedł dzień porodu. Konstanty panikował, biegając po pokoju i krzycząc. Po pięciu godzinach urodził się syn. Dziecku nadano imię Dymitr.
Karenin odmówił Annie rozwodu, gdyż teraz był pod wielkim wpływem Lidii, która z kolei najważniejsze decyzje życiowe uzależniała od jasnowidza. Obłoński w czasie rozmowy z Sierożą dowiedział się, że chłopak nie pamięta swojej matki.
Wroński nieopatrznie wyjawia tytułowej bohaterce, że matka chce zeswatać go z księżną Sorokin. Kobieta wpada w panikę i wszędzie dopatruje się zdrady. Przychodzi telegram od Obłonskiego, w którym informuje on o odmownej decyzji Karenina odnośnie rozwodu. Aleksiej nie chce pokazać go ukochanej, gdyż boi się pogorszenia jej stanu. Kobieta reaguje obsesyjnie – żąda szybkiego wyjazdu na wieś, by oddalić ukochanego od matki. Wroński nie może jednak wyruszyć, gdyż wciąż musi załatwić kilka spraw. W końcu wyjeżdża do matki. Anna ponownie wpada w szał. Najpierw wysyła doń telegram, lecz mężczyzna nie może powrócić, ponieważ siedzi już w pociągu. Nawet wizyta Kareniny u Dolly, gdzie spotkała Kitty, nie pomogła jej. Tytułowa bohaterka postanowiła wyruszyć za ukochanym. Na stacji przypomniała sobie o tym, co zobaczyła, gdy przyjechała do Moskwy, bo pomóc bratu w ratowaniu jego małżeństwa. Zaczęła wyobrażać sobie Wrońskiego cierpiącego po jej utracie i rzuciła się pod nadjeżdżający pociąg.
Córka Anny Kareniny i Aleksieja Wrońskiego trafiła pod opiekę męża kobiety. Wroński po śmierci ukochanej przez sześć tygodni nie wypowiedział ani słowa. Postanowił wyruszyć na wojnę serbską, szukając ucieczki od przykrej rzeczywistości.
Obłoński z powodu długów poprosił Darię, by sprzedała majątek i pieniądze przeznaczyła na ratowanie ich sytuacji. Ta pozbyła się tylko jego części, kwota nie była wystarczająca. Lewin prosi Kitty, by ta odstąpiła Dolly część swojego majątku. Mężczyzna coraz częściej zaczytuje się w książkach filozoficznych, pod wpływem których snuje różnego rodzaju przemyślenia. Postanawia nawet popełnić samobójstwo, lecz w ostatniej chwili wycofuje się.
Kitty, Daria i Dymitr wybierają się na spacer. W czasie przechadzki zaskoczyła ich burza. Zobaczywszy upadający dąb, Lewin przeraził się, że coś złego stało się jego rodzinie. Okazało się, że nie byli oni w pobliżu i są bezpieczni. Właśnie wtedy mężczyzna uświadomił sobie, jak bardzo kocha swoich bliskich. Chciał nawet powiedzieć żonie o zmianie swoich poglądów religijnych, lecz uznał ostatecznie, że jest to zbyt wielka tajemnica, by o niej rozmawiać.