Spór o wybór biskupów między władzą świecką, a duchową doprowadził do otwartego konfliktu między Cesarstwem a Papiestwem. Walka rozegrała się między cesarzem Henrykiem IV i papieżem Grzegorzem VII. Ostatecznie ten pierwszy doprowadził do wygnania papieża ze Stolicy Apostolskiej i obsadzenia swojego kandydata na nowego biskupa Rzymu. Spór nie został jednak rozstrzygnięty.
W roku 1111 cesarz Henryk V był skłony zrezygnować z praw do inwestytury urzędników duchownych, pod warunkiem rezygnacji Rzymu z otrzymywania lenn z rąk monarchy. Rok później doszło do zawarcia konkordatu w Wormacji.
Na podstawie ugody między cesarzem, a papieżem Kalikstem II ten pierwszy zrezygnował z inwestytury biskupów oraz opatów. Biskupów miał powoływać papież i tym samym przekazywać im władzę duchowną, a władze polityczną nadawał im cesarza. Ponad to władca niemiecki został pozbawiony wpływu na wybór kolejnych papieży.
W ten sposób zakończył się spór o inwestyturę. Stanowił on jednak tylko część sporu o dominacje w ówczesnym świecie chrześcijańskim. Walki o prymat pomiędzy cesarstwem, a papiestwem trwała nadal.
Kolejny władca – Fryderyk Barbarossa, był zwolennikiem podporządkowania władzy papieskiej cesarzowi. Po śmierci papieża Hadriana IV, pod wpływem nacisków cesarza na konklawe, doszło do schizmy – wyboru dwóch papieży. Poplecznicy cesarza wybrali na nowego biskupa Rzymu Wiktora IV, a pozostali Aleksandra III. Pomimo licznych prób Fryderyka, musiał on ostatecznie uznać wybór na papieża Aleksandra III.
W okresie gdy stopniowo słabła władza cesarska, papiestwo przeżywało czasy rozkwitu. Za papieża Innocentego III (1198 – 1214) oraz jego następców w XIII w., zwierzchnictwo Stolicy Apostolskiej uznawały liczne monarchie ówczesnej Europy. Innocenty praktycznie od początku swojego pontyfikatu dążył do odzyskania wszelkich uprawnień papiestwa, utraconych na rzecz cesarstwa. W roku 1213 w tzw. Bulli z Chebu, cesarz zrzekł się wszelkiej ingerencji w kwestii wyboru biskupów.
Rola papiestwa wzrosła zwłaszcza po synodzie laterańskim z roku 1215, gdzie władza papieska rozciągnęła się nad całą społecznością chrześcijańską. Do Rzymu z monarchii europejskich napływały wówczas masowo daniny – nazywane świętopietrzem. Bronią, którą mógł posłużyć się w tamtym okresie papież, były ekskomunika oraz interdykt.