W efekcie polityki prowadzonej przez władzę centralne w Polsce, w roku 1684 doszło do wybuchu powstania Bohdana Chmielnickiego. W pierwszym etapie powstania kozackiego przewaga leżała po stronie Kozaków, a Ukraina de facto już w roku 1649 stała się niezależnym państwem. Powstała wówczas władza kozacka zaopatrzona w atrybuty władzy prawodawczej, administracyjnej oraz sądowniczej – zastąpiła całkowicie dawną władzę polską.
W drugim etapie powstania z roku 1651 zwycięską ręką wyszła strona polska pokonując siły kozacko – tatarskie w bitwie pod Beresteczkiem. Ostatecznie zawarto ugodę w Białej Cerkwi. Do wznowienia walk doszło już rok później – bitwa pod Batohem i klęska armii koronnej. W roku 1653 doszło natomiast do obrony wojsk koronnych w obozie warownym pod Żwańcem – zawarto wówczas ugodę.
Sytuacja zmieniał się całkowicie w roku 1654. Wówczas to zawarto umowę perejasławską. Kozacy uznali zwierzchność ówczesnego cesarza Rosji z dynastii Romanów – Aleksego Michajłowicza. Oddali wówczas pod jego władanie lewobrzeżną Ukrainę. Wydarzenie to stało się bezpośrednią przyczyną wybuchu wojny z Rosją w latach 1654 – 1686.
Decyzja o przyłączeniu Ukrainy do Rosji spowodowała atak Moskwy oraz wkroczenie wojsk rosyjskich na terytorium Litwy i Ukrainy w roku 1654. Doszło wówczas do zajęcia przez stronę rosyjską Smoleńska, Grodna oraz Wilna.
W następnym roku doszło – przy pomocy udzielonej Polsce przez Tatarów, do bitwy pod Ochmatowem na Ukrainie. Zakończyła się ona zwycięstwem wojsk strony polskiej, posiłkowanej przez Tatarów. W roku 1656 nastąpiło zawieszenie broni oraz rozejm polsko – rosyjski, który został zawarty na czas potopu szwedzkiego – tzw. rozejm wileński.
Po śmierci Bohdana Chmielnickiego w roku 1657 nowym hetmanem kozackim został Jan Wyhowski. Ten ostatni był zwolennikiem orientacji propolskiej. Wówczas też do głosu doszła tzw. koncepcja federacyjna ułożenia stosunków między Ukrainą a Rzeczpospolitą. Pojawiły się projekty nobilitacji Kozaków i utworzenia trzeciego członu Rzeczpospolitej – Księstwa Ruskiego (powstania Rzeczypospolitej Trojga Narodów).
W roku 1658 zawarto ugodę w Hadziaczu, która była próbą porozumienia Kozaków z Polską. Z trzech województw ukraińskich – kijowskiego, czernichowskiego oraz bracławskiego, miano utworzyć Księstwo Ruskie. Na jego czele miał stać hetman zatwierdzony wcześniej przez króla. Dodatkowo zapewniono duchowieństwu prawosławnemu miejsca w senacie oraz zagwarantowano Kozakom własne urzędy, trybunał i akademię.
Ugoda polsko – kozacka w Hadziaczu doprowadziła do zerwania rozejmu wileńskiego i wznowienia działań wojennych miedzy Polską a Rosją. W roku 1660 miała miejsce kampania cudnowska i wygrana wojsk polskich pod dowództwem Stefana Czarnieckiego pod Połonką oraz pod Cudnowem pod dowództwem Jerzego Lubomirskiego.
Pomimo jednak tego, osłabiona Polska nie potrafiła wykorzystać dyplomatycznie tych sukcesów. Doszło jeszcze do jednej kampanii w roku 1663 przeciwko wojskom rosyjskim na Zadnieprzu, lecz była ona całkowicie nieudana. Ostatecznie wojnę polsko – rosyjską – wywołaną przez umowę perejasławską, zakończył zawarty w roku 1667 pokój a Andruszowie.