Układ krwionośny
Ssaki posiadają zamknięty układ krwionośny. Serce jest czterodziałowe. Składa się z dwóch przedsionków (prawego i lewego) oraz dwóch komór (prawej i lewej) oddzielonych całkowitą przegrodą. Dzięki temu krew natlenowana jest całkowicie oddzielona w sercu od odtlenowanej. U ssaków obecny jest tylko lewy łuk aorty (odwrotnie jak u ptaków).
Występują dwa obiegi krwi: duży i mały (płucny). W małym obiegu odtlenowana krew z prawej komory przepompowa jest pniem płucnym do płuc, gdzie zachodzi wymiana gazowa (pobierany jest tlen, a oddawany dwutlenek węgla). Krew natlenowana żyłami płucnymi wraca do lewego przedsionka serca, skąd przepływa do lewej komory. W dużym obiegu natlenowana krew z lewej komory wypływa aortą i dalej tętnicami rozprowadzana jest po ciele (dostarcza tlen do komórek). Następnie krew odtlenowana (pozbawiona tlenu) wraca żyłami do prawego przedsionka serca, skąd przepływa do prawej komory.
Erytrocyty różnią się budową i wyglądem od czerwonych krwinek innych kręgowców. Są mniejsze, nie posiadają jądra komórkowego a ich wnętrze wypełnia czerwony barwnik oddechowy, czyli hemoglobina. Dzięki takiej budowie (korzystniejszy stosunek powierzchni do objętości) są one lepiej dostosowane do przenoszenia gazów oddechowych.
U ssaków konieczność utrzymania stałej temperatury ciała i związany z tym intensywny metabolizm wymaga sprawnie działającego układu krwionośnego i wydajnej wentylacji płuc. Stałocieplność umożliwia ssakom zachowanie aktywności przez cały rok oraz występowanie we wszystkich strefach klimatycznych. Tylko nieliczne ssaki (np. jeż, suseł, niedźwiedź) zapadają w sen zimowy, podczas którego zwalniają tempo przemian metabolicznych i nieznacznie obniżają temperaturę ciała.
Układ oddechowy
Wszystkie ssaki są płucodyszne, co oznacza, że ich głównym narządem oddechowym są płuca. W skład układu oddechowego oprócz płuc wchodzą także nozdrza, gardziel, krtań, tchawica i oskrzela. U ssaków następuje powiększenie powierzchni oddechowej poprzez pojawienie się pęcherzyków płucnych, które znajdują się na końcu drobniejszych rozwidleń oskrzeli, czyli oskrzelików. W pęcherzykach płucnych odbywa się wymiana gazowa. Wentylacja płuc zachodzi dzięki ruchom mięśni międzyżebrowych oraz skurczom przepony (w czasie wdechu powietrze jest zasysane do płuc pod wpływem podciśnienia wytworzonego w klatce piersiowej).