„Sto lat samotności” to historia sześciu pokoleń rodziny Buendiów skażonej kazirodztwem. Założyciele rodu, José Arcadio Buendia i Urszula Iguarán, są kuzynami. Kobieta bardzo obawia się, że jej dzieci będą miały świńskie ogony z racji jej pokrewieństwa z mężem. Jednak trójka dzieci: José Arcadio, Aurelian i Amaranta nie noszą żadnych fizycznych skaz.
Ich losy są bardzo burzliwe. Najstarszy José ma nieślubne dziecko z sąsiadką Pilar Ternerą, po czym ucieka z Cyganami. Wraca po latach cały pokryty tatuażami i wiąże się z zaręczoną już Rebeką, swoją krewną.
Aureliano angażuje się w rewolucję, bierze udział w 32 wojnach i wszystkie przegrywa, ma 17 synów z różnymi kobietami, z których tylko jeden przeżywa ojca. W końcu pogrąża się w marazmie i samotności i oddaje się robieniu złotych rybek.
Amaranta nieszczęśliwie zakochana w Pietrze Crespi, na zawsze pozostaje samotna, choć wdaje się w krótki romans ze swoim bratankiem. Cała trójka kocha namiętnie, zachłannie i na ogół nieszczęśliwie.
Macondo stopniowo rozwija się i powiększa. Okresy rozkwitu przeplatają się z plagami, m.in. zarazą bezsenności i utraty pamięci. Miasteczko angażuje się w wojnę domową. Za sprawą kolei żelaznej i innych wynalazków przybywają do Macondo cudzoziemcy i zakładają Kampanię Bananową. Kiedy dochodzi do buntu robotników, pojawia się wojsko i morduje protestujących. W miasteczku pojawia się kino, gramofon i nowe obyczaje.
Tymczasem fatum ciążące nad rodziną dotyka jej kolejne pokolenia. Aureliano Drugi żeni się z niezwykle piękną Fernandą, ale szczęście znajduje tylko w ramionach kochanki. Jego córka zakochuje się w młodzieńcu o śniadej skórze i niskiej pozycji społecznej. Matka, która nie aprobuje tego związku, przyczynia się do śmierci ukochanego. Meme popada w apatię i pozwala zamknąć się w klasztorze, jej nieślubne dziecko zostaje odesłane do rodzinnego domu. Aureliano, który całe dnie spędza zamknięty w pokoju Melquiadesa, próbując rozszyfrować jego zapiski, mieszka sam, do czasu powrotu José Arcadia, niedoszłego papieża. Ale kiedy José trafia na skarb zakopany niegdyś przez Urszulę, zostaje zamordowany i okradziony.
W końcu do domu powraca Amaranta Urszula ze swoim mężem. Aureliano początkowo tai swoje uczucie (nieświadomy, że żywi je do ciotki), ale w końcu nawiązuje z nią romans. W wyniku ich miłości rodzi się dziecko, jednak kobieta umiera niedługo po porodzie, a dziecko zostaje zjedzone przez mrówki. Właśnie wtedy Aureliano zrozumiał zapiski Melquiadesa, które opowiadają historię jego rodu od początku do końca. Dochodzi do momentu notatek, który mówi o tym, że czyta zapiski, a gdy skończy, nastąpi koniec rodu Buendiów i całego Macondo.