Zwycięstwa Juliusza Cezara, a zwłaszcza podbój Galii sprawiły, że stał się on najpopularniejszym obywatelem Rzymu. Jednak ta sława przysporzyła mu wielu wrogów, w tym dawnego sprzymierzeńca Pompejusza Wielkiego. Doprowadziło to, w latach 49 – 45 p.n.e., do wybuchu drugiej wojny domowej w Rzymie.
W styczniu 49 r. p.n.e. Cezar przekroczył rzekę Rubikon – stanowiącą granicę między Galią Przedalpejską i Italią, wypowiadając słynne słowa „Kości zostały rzucone" (Alea iacta est). Rozpoczął wojnę domową z Pompejuszem oraz częścią Senatu.
Pompejusz dysponował znaczną armią, lecz stacjonowała ona w Hiszpanii. Większość senatorów w panice opuściła Rzym, po stronie senatu i Pompejusza stanęli również inni namiestnicy prowincji. Ich ucieczka pozostawiła Italię praktycznie bezbronną. Pompejusz udał się do Brundizjum i stamtąd do Grecji. Juliusz Cezar mający poparcie ludu oraz arystokracji municypalnej opanował Italię i wkroczył do Rzymu.
W Rzymie tylko połowicznie uregulował stosunki i wyruszył do Hiszpanii, gdzie stacjonowała znaczna armia kierowana przez legatów Pompejusza. Przeszkodą dla Cezara był opór Massalii. W Hiszpanii napotykał na niepowodzenia, ale ostatecznie zwyciężył pod Ilerdą i zmusił wojska przeciwnika do kapitulacji w roku 49 p.n.e..
Następnie pod koniec roku, Cezar wylądował w Epirze z częścią wojsk. Całej armii nie udało mu się przeprawić, ponieważ flota Pompejusza opanowała strategiczne punkty na morzu. Sytuacja Cezara w Epfrze była trudna, gdyż przeciwnik miał liczebną przewagę wojsk. Znaczne straty poniósł w walce pod Dyrrachium, ale mimo wszystko zdecydował się na ryzykowny marsz do Tessalii. Za nim podążył Pompejusz ze swoją armią. A do decydującego starcia między dwoma byłymi triumwirami, doszło w czerwcu 48 r. p.n.e. pod Farsalos.
W obozie Pompejusza pod Farsalos przebywali wszyscy najpotężniejsi senatorowie, którzy rządzili dotąd republiką. Ich obecność nie była mile widziana przez Pompejusza, ponieważ każdy z konsularów chciał narzucić mu swoją wolę i koncepcje walki. Byli bardzo pewni siebie uważając los Cezara za przesądzony, kłócili się przy tym o przyszłe godności.
Armia Cezara liczyła 22 tysiące żołnierzy (w tym 1000 jazdy), podczas gdy Pompejusza 45 tys. piechoty i 7 tysięcy jazdy. Ponadto armia Cezara od dłuższego czasu cierpiała głód. Ale była to armia przez dziesięć lat walcząca pod kierownictwem swego umiłowanego wodza, znakomicie wyćwiczona w bojach, zahartowana i oddana bez reszty Cezarowi. Pompejusz nie chciał wydawać otwartej bitwy, wolał stopniowo niszczyć przeciwnika pozbawionego żywności i posiłków. Ostatecznie jednak, pod naciskiem senatorów, zdecydował się uderzyć na siły Cezara.
Cezar zdawał sobie sprawę z przewagi liczebnej przeciwnika, a przede wszystkim z siły jego jazdy. Ustawił poza swym prawym skrzydłem 6 kohort wybranych pośród najbardziej wypróbowanych legionistów, razem 2000 żołnierzy. Pompejusz rzucił do ataku całą jazdę. Gdy ta pokonała konnicę Cezara osłaniającą jego prawe skrzydło, natknęła się na doborowe kohorty piechoty i w walce z nimi została rozbita. Wówczas armia Cezara wycięła łuczników Pompejusza, a następnie zaatakowała odsłonięte lewe skrzydło. Bitwa zakończyła się całkowitą klęską pompejńczyków, a wódz z garstką ludzi uszedł do Laryssy.
Bitwa pod Farsalos była punktem zwrotnym w losach całej wojny. Główny rywal Cezara w walce o stanowisko władcy państwa rzymskiego, udał się z Laryssy do Egiptu. W drodze jednak został zamordowany z polecenia ministrów egipskich.
Jednak pomimo śmierci Pompejusza, wojna domowa trwała aż do 45 r. p.n.e.. W trzy dni po śmierci rywala Cezar wkroczył do Aleksandrii, aby rozstrzygnąć spór dynastyczny pomiędzy Ptolemeuszem i jego siostrą Kleopatrą, na korzyść tej ostatniej. Ponieważ walki w Egipcie trwały kilka miesięcy, nieobecność Cezara chcieli wykorzystać jego przeciwnicy. Farnaces – syn Mitrydatesa VI Eupatora, zajął Bitynię, która była prowincją rzymską. Cezar jednak szybko przybył do Azji gdzie pokonał Farnacesa, a senat rzymski powiadomił o tym zwycięstwie słynnymi słowami – „Veni, vidi, vici” (Przybyłem, zobaczyłem, zwyciężyłem).
W okresie kiedy Cezar był zajęty sprawami na Wschodzie, a następnie istotnymi kwestami w Rzymie, jego przeciwnicy zgromadzili w Afryce silną armię, którą wspierał król numidyjski Juba. Wojskami tymi dowodził teść Pompejusza – Metellus Scipio, ale przywódcą ideologicznym był Kato Młodszy. Po zwycięstwie Cezara w roku 46 p.n.e. pod Thapsus, Kato popełnił w Utyce samobójstwo.