Podstawowym typem reakcji, jakim ulegają halogenki alkilowe jest substytucja nukleofilowa. W reakcjach substytucji nukleofilowej, atom fluorowca ulega podstawieniu (substytucji) innym atomem lub grupą o charakterze nukleofilowym (nukleofilem). Nukleofil to atom, cząsteczka lub jon posiadający wolną parę elektronową, która może uczestniczyć w reakcjach chemicznych. Nukleofile mogą być zarówno obojętne elektrycznie (cząsteczka wody H2O, cząsteczka amoniaku NH3) jak i naładowane ujemnie (jony halogenkowe X-, grupa hydroksylowa OH-). Według teorii kwasów i zasad Lewisa – nukleofile są zasadami – donorami wolnej pary elektronowej. Reakcje substytucji nukleofilowej mogą przebiegać według dwóch mechanizmów: SN1 i SN2, zależnie od struktury halogenku alkilowego i rodzaju nukleofila.
Mechanizm 
Mechanizm SN1 (substytucja nukleofilowa jednocząsteczkowa) jest dwuetapowy. W pierwszym etapie od cząsteczki substratu (np. halogenku alkilowego) odłącza się grupa odchodząca, w przypadku halogenków alkilowych jest to jon X- i powstaje dodatnio naładowany produkt pośredni – karbokation (z ładunkiem dodatnim na atomie węgla, do którego przyłączona była grupa odchodząca – fluorowiec). Karbokation jest reaktywny i ulega atakowi nukleofila (może nim być np. jon hydroksylowy OH-), tworząc produkt. Mechanizm ten pokazany jest na schemacie poniżej. Najwolniejszym etapem reakcji jest tworzenie karbokationu. Etap ten jest jednocząsteczkowy (bierze w nim udział tylko jedna cząsteczka substratu), dlatego mechanizm nazwany został SN1.
Reakcje substytucji nukleofilowej zachodzą według mechanizmu SN1, gdy powstający karbokation jest trwały i tworzy się łatwo. Trwałość karbokationów omówiona jest szerzej w temacie karbokationy. Przykładowe halogenki alkilowe reagujące według mechanizmu SN1 przedstawione są na rysunku poniżej.
Halogenki alkilowe reagujące według mechanizmu SN1
halogenki trzeciorzędowe halogenlki allilowe halogenki benzylowe
bromek tert-butylu (3-chlorobut-1-en) (bromek benzoilu)
halogenki zawierające atomy tlenu i fluorowca
(2-chloro-2-metoksypropan)
Mechanizm 
Mechanizm SN2 (substytucja nukleofilowa dwucząsteczkowa), przebiega w jednym etapie: nukleofil zbliża się do cząsteczki substratu po przeciwnej stronie grupy odchodzącej, a tworzenie nowego wiązania chemicznego zachodzi równolegle z oderwaniem grupy odchodzącej. W efekcie powstaje pięciowartościowy stan przejściowy, w którym cząsteczka substratu jest połączona jednocześnie z nukleofilem i grupą odchodzącą. Jedyny etap tego mechanizmu jest dwucząsteczkowy (biorą w nim udział 2 cząsteczki – substrat i nukleofil), stąd nazwa mechanizmu SN2. Według tego mechanizmu reagują związki dla których tworzenie karbokationu jest niekorzystne energetycznie (jest on nietrwały), a także podejście nukleofila od przeciwnej strony grupy odchodzącej jest łatwe dzięki brakowi zatłoczenia sterycznego. Przykłady halogenków alkilowych reagujących według mechanizmu SN2 przedstawione są na rysunku poniżej.
Przykładowe reakcje substytucji nukleofilowej
Synteza alkoholi z halogenków alkilowych. W tej reakcji nukleofilem jest cząsteczka wody lub anion hydroksylowy. Przykłady przedstawione są na rysunku poniżej.
Synteza amin z halogenków alkilowych. W tej reakcji nukleofilem jest cząsteczka amoniaku lub pochodna amoniaku – amina. Reakcja ta jest problematyczna ze względów praktycznych, ponieważ jedna cząsteczka amoniaku może zareagować z jedną, dwoma, trzema lub czterema cząsteczkami halogenku alkilowego, więc powstaje mieszanina produktów.
Synteza soli amoniowych. Jest to szczególny przypadek reakcji wspomnianej powyżej, kiedy nukleofilem jest amina zawierająca trzy podstawniki alkilowe (lub arylowe) – amina trzeciorzędowa. W takiej reakcji może powstać tylko jeden produkt: trwały kation amoniowy, w którym atom azotu połączony jest z czterema podstawnikami i obdarzony ładunkiem dodatnim. Razem z anionem grupy odchodzącej tworzą one sól amoniową. Równanie reakcji przedstawione jest na schemacie poniżej.
