Dnia 16 października 1978 r., około godziny 17.15, kolegium kardynalskie dokonało wyboru na papieża kard. Karola Wojtyły. Sześć dni później, 22 października, doszło do uroczystej inauguracji pontyfikatu Jana Pawła II. Wówczas podczas przemówienia Ojciec Święty po raz pierwszy wypowiedział wezwanie „Nie lękajcie się”, które stało się niejako „znakiem firmowym” trwającego 27 lat pontyfikatu papieża-Polaka. Transmisję z Placu św. Piotra obejrzało wtedy miliard osób.
Charakterystycznym elementem pontyfikatu Jana Pawła II były pielgrzymki apostolskie. W pierwszą podróż zagraniczną papież wybrał się do Ameryki Łacińskiej (Dominikana, Meksyk i na Wyspy Bahama) w 1979 r., czyli zaledwie w trzy miesiące po wyborze. Do Polski, swojej Ojczyzny, pielgrzymował osiem razy. Łącznie Jan Paweł II odbył 104 zagraniczne pielgrzymki oraz około 145 podróży na terenie Włoch. Ostatnią pielgrzymką papieża-Polaka była wizyta w Lourdes, która miała miejsce w dniach 15–16 sierpnia 2004 r. Podczas swoich podróży Jan Paweł II w błogosławieństwach „Urbi et Orbi" zazwyczaj używał języka społeczności, do której przemawiał. Sam mówił biegle po włosku, francusku, niemiecku, hiszpańsku, portugalsku i angielsku. Wprowadził także zwyczaj całowania ziemi odwiedzanych krajów. W wielu miejscach, które odwiedził, nigdy przedtem nie postawił stopy żaden papież.
Jan Paweł II zawsze występował w obronie pokoju i wielokrotnie w czasie swojego pontyfikatu poruszał problem obiektywnych i nienaruszalnych praw człowieka oraz godności ludzkiej, czego wyraz dał już w swojej pierwszej encyklice „Redemptor Hominis” oraz podczas przemówienia na forum ONZ w 1979r. i w 1995 r. Opowiadał się przeciwko totalitarnemu komunizmowi i wspierał ideę niezależnych, wolnych związków zawodowych, w tym działalność "Solidarności". Zdaniem wielu historyków papież-Polak w dużym stopniu przyczynił się do upadku systemów komunistycznych w państwach bloku wschodniego. Do historii przeszła także pielgrzymka papieża na komunistyczną Kubę w 1998 r., gdzie Ojciec Święty w swoim przemówienie wprost mówił o wolności sumienia i wyznania, o prawdzie, o sprawiedliwości i wolności dla więźniów politycznych. Papieską audiencję wielokrotnie przerywały entuzjastyczne owacje Kubańczyków. Wizyta Jana Pawła II zaowocowała większą akceptacją kubańskiego Kościoła katolickiego przez władze.
Ważną rolę w czasie pontyfikatu Jana Pawła II odegrał dialog ekumeniczny i międzyreligijny. Papież wielokrotnie spotykał się z głowami Kościołów chrześcijańskich i przedstawicielami innych religii. Już w listopadzie 1979 r. podczas wizyty w Turcji odprawił liturgię wspólnie z patriarchą ekumenicznym Konstantynopola – Dimitriosem I. Doszło wówczas do podpisania wspólnej deklaracji o ustanowieniu Międzynarodowej Komisji Mieszanej do Dialogu Teologicznego między Kościołem katolickim a prawosławnym. W ten sposób ruch ekumeniczny, którego potrzebę dostrzegł Sobór Watykański II, stawał się faktem.
W 1985 r. Jan Paweł II przybył do Maroka na zaproszenie króla Hassana II i przemówił w Casablance do 50 tysięcy zgromadzonych na stadionie młodych muzułmanów. Z kolei w 1986 r. w Rzymie jako pierwszy w dziejach papież przekroczył próg synagogi, a w swoim przemówieniu do zgromadzonych czterokrotnie nazwał Żydów braćmi – zdanie, które wówczas padło: „Jesteście naszymi umiłowanymi braćmi i – można powiedzieć – naszymi starszymi braćmi” jest jedną z najczęściej cytowanych wypowiedzi, jakie padły z ust papieża Jana Pawła II.
Z kolei 27 października 1986 r. doszło z inicjatywy Ojca Świętego do niezwykłego spotkania – do Asyżu przybyło na międzyreligijne spotkanie modlitewne 47 delegacji reprezentujących wyznania chrześcijańskie oraz przedstawicieli 13 innych religii. Kolejne takie spotkanie miało miejsce w 2002 r.
W 1999 r. Jan Paweł II jako pierwszy następca św. Piotra w dziejach Kościoła udał się do kraju o większości prawosławnej – do Rumuni. Spotkał się tam z niezwykłą serdecznością hierarchów prawosławnych oraz wiernych Kościoła wschodniego. W czasie odprawianej przez Ojca Świętego liturgii aż 300 tysięcy obecnych katolików, prawosławnych i grekokatolików skandowało wspólnie wyraz „unitate”, czyli jedność. Sam Jan Paweł II podsumował swoją podróż do Rumunii słowami: „To niezapomniana wizyta. Przekroczyłem tutaj próg nadziei”. W tym samym rok udało się także podpisać katolicko-luterańską deklarację o usprawiedliwieniu. Wydarzenie to zostało przez prasę okrzyknięte „ekumenicznym wydarzeniu stulecia”.
W roku jubileuszowym papież Jan Paweł II udał się na pielgrzymkę do Ziemi Świętej. Trwała ona tydzień – od 20 do 26 marca 2000 r. Ojciec Święty odwiedził wówczas zarówno Betlejem, położone na terenie Autonomii Palestyńskiej jak i Bazylikę Grobu Pańskiego, gdzie ucałował kamienną płytę, na której 2000 lat wcześniej złożono ciało Chrystusa. Wraz z 12 kardynałami odprawił także Mszę w Kaplicy Wieczernika, a więc w miejscu, gdzie wedle tradycji chrześcijańskiej Jezus wraz z dwunastoma apostołami spożywał Ostatnią Wieczerzę. Podczas wizyty w Instytucie pamięci Yad Vashem Jan Paweł II złożył hołd pamięci 6 milionów Żydów zamordowanych podczas II wojny światowej. Równocześnie potępił antysemityzm i inne przejawy uprzedzeń rasowych oraz przeprosił za grzechy Kościoła wobec Żydów. Pod koniec pobytu papież spotkał się z ocalonymi z Holocaustu Żydami z Polski. Modlił się też przy Ścianie Płaczu.
Przed pielgrzymką do Ziemi Świętej doszło 12 marca 2000 r. do spektakularnego wydarzenia – w tzw. Dniu Przebaczenia papież publicznie wyznał winy, jakie kiedykolwiek w przeszłości były udziałem katolików. Był to tzw. jubileuszowy rachunek sumienia. Podczas liturgii sprawowanej w bazylice św. Piotra przewodniczący najważniejszych watykańskich urzędów wypowiadali słowa modlitwy, w których wymieniali grzechy Kościoła i przepraszali za nie. Wśród owych grzechów Kościoła znalazły się m.in. grzechy wobec Żydów, przeciw miłości, pokojowi, prawom narodów, godności kultur i religii, wobec godności kobiet. W homilii Jan Paweł II nie tylko prosił wszystkich o wybaczenie win dzieci Kościoła, ale zapewnił też, że Kościół ze swej strony również wybacza innym grzechy popełnione wobec niego.
Jan Paweł II prezentował otwartą i pełną uznania postawę wobec wszystkich kultur. Jego wystąpienie w siedzibie UNESCO w Paryżu w 1980 r. było hołdem złożonym wszystkim kulturom ludzkości. Papież wręcz zachwycał się „nad twórczym bogactwem ducha ludzkiego, nad tym nieustającym trudem, który ma na celu zachowanie i ugruntowanie tożsamości człowieka”. W 1982 r. Jan Paweł II ustanowił Papieską Radę Kultury, która to do dziś działa w ramach Kurii Rzymskiej w Watykanie.
Jednym z najważniejszych, ale równocześnie najbardziej przykrych, wydarzeń w czasie pontyfikatu Jana Pawła II był zamach na jego życie. Doszło do niego na placu św. Piotra w Rzymie 13 maja 1981 r. Dla papieża sam fakt, że przeżył, był dowodem opieki Matki Bożej. Tym bardziej, że zamach miał miejsce w rocznicę pierwszych objawień w Fatimie z 1917 roku. W jednym z wywiadów Jan Paweł II powiedział później: „czyjaś ręka strzelała, ale Inna Ręka prowadziła kulę”. Papież dokładnie w pierwszą rocznicę zamachu udał się do Fatimy, gdzie dziękował Maryi za uratowanie życia. W 1983 r. Jan Paweł II odwiedził w rzymskim więzieniu Mehmeta Ali Agcy, tureckiego zamachowcę. Z kolei 13 maja 1992 r. papież, w 11. rocznicę zamachu, ustanowił Światowy Dzień Chorego.
Także z inicjatywy Jana Pawła II zapoczątkowano tradycję Światowych Dni Młodzieży czyli masowych spotkań głowy Kościoła z młodymi z całego globu. W czasie jednego z nich, w Manilli w 1985 r., na spotkanie z Janem Pawłem II przybyło najwięcej ludzi w dziejach świata – 5 milionów. W 1991 r. Światowe Dni Młodzieży odbyły się w Polsce – w Częstochowie. Obecny papież Franciszek zapowiedział, że kolejne obchody będą miały miejsce w Krakowie w 2016 r.
Papież Jan Paweł II zachęcał także do nowego dialogu pomiędzy nauką a religią. W 1992 r. zrehabilitował Galileusza, który został potępiony przez Kościół za obronę teorii kopernikańskiej głoszącej, że o Słońce a nie Ziemia są centrum Układu Słonecznego. Z kolei w 1998 r. Ojciec Święty wydał encyklikę „Fides et ratio”, w której podkreślał, że nie ma sprzeczności między wiarą a rozumem.
Jan Paweł II w czasie swojego pontyfikatu ogłosił beatyfikację aż 1338 osób a kanonizował 482 błogosławionych. Mianował też więcej kardynałów niż jakikolwiek z jego poprzedników – 231. Osobistym sekretarzem papieża-Polaka był Stanisław Dziwisz, obecnie arcybiskup metropolita krakowski.
Papież Jan Paweł II dał się wiernym poznać także jako człowiek nauki i pióra. W czasie swojego pontyfikatu napisał 14 encyklik, wydał 42 listy apostolskie i 14 adhortacji apostolskich. Opublikował również cztery własne książki: „Przekroczyć próg nadziei”, „Dar i tajemnica”, „Wstańcie chodźmy”, „Pamięć i tożsamość”, a także poemat „Tryptyk Rzymski” – swoje najwybitniejsze dzieło literackie.
W ostatnich latach pontyfikatu, Jan Paweł II musiał ograniczyć swoją aktywność, ze względu na zły stan zdrowia (choroba Parkinsona). Odchodził na oczach całego świata. Zmarł 2 kwietnia 2005 roku w Pałacu Apostolskim w Watykanie o godzinie 21:37. Uroczystości pogrzebowe odbyły się 6 dni później na Placu św. Piotra. Mszy świętej przewodniczył wówczas kardynał Joseph Ratzinger, czyli późniejszy następca Jana Pawła II – Benedykt XVI.